Synthèse d'analogues carbocycliques du N-acetyl-muramyl-dipeptide (MDP) et du lipide X (LPX), immunomodulateurs potentiels

Synthesis of carbocyclic analogues of N-acetyl-muramyl-dipeptide(MDP) and lipide X (LPX), potential immunomodulators

• Auteur / Autrice : Peter I. Dalko
• Direction : Stéphane D. Géro
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 1989
• Etablissement(s) : Paris 11

Mots clés

Mots clés contrôlés

Relations structure-activité

Acétylmuramyl alanyl isoglutamine

Immunomodulateurs

Synthèse asymétrique

Palladium

Cyclitols

Mots clés libres

Lipide X analogue

Résumé

Nous présentons dans la première partie de cette thèse une approche pour la synthèse d'aminocyclitols et de pseudo-amino-sucres. La méthode mise en jeu implique une substitution nucléophile des allyl-carbonates et acétates du conduritol-B, en présence de palladium(O). Nous avons montré que l’addition nucléophile sur le cation π-allylique est, dans certains cas, régiosélective. Dans la seconde partie, nous rapportons la préparation deux analogues carbocycliques du N-acétyl muramyl-dipeptide (MDP) à partir de la D-glucosamine. L'étape clef de la synthèse est la réaction de Ferrier, qui permet la transformation d'un dérivé sucre en cyclohexanone chirale hautement substituée. Pour préparer l'analogue carbocyclique du nor-MDP, nous avons mis au point deux méthodes conduisant respectivement en 12 et 15 étapes aux molécules cibles. La synthèse de l'analogue carbocyclique du MDP possédant un cycle oxazolidinone a été réalisée en 16 étapes. Dans le troisième chapitre nous décrivons la préparation de deux dérivés carbocycliques du lipide X (LPX). Les analogues carbocycliques du nor-LPX et du LPX ont été synthétisés respectivement en 18 et 21 étapes. Les analogues carbocycliques synthétisés possèdent des propriétés immunomodulateurs.

We describe in the first part of this thesis an exploratory approach for the synthesis of aminocyclitols and pseudo-amino-sugars. The method consists of a nucleophilic substitution in the presence of palladium (O) on the allyl-acetate, or carbonate, of conduritol-B. We present here the evidence that the substitution with chiral nucleophiles on the π-allylic cation proceedes in certain cases in a regioselective fashion. In the second part, we report the preparation of two carbocyclic analogues of N-acetyl-muramyl-dipeptide (MDP) using D-glucosamine as starting material. The key step in the synthetic sequence is the Ferrier transformation of the carbohydrate into the corresponding chiral cyclohexanone. From the latter, we prepared the carbocyclic analogues of nor-MDP by two methods using a sequence of 12 and 15 steps, respectively. In addition a carbocyclic analogue of MDP, containing an oxazolidinone ring was also prepared in 16 steps. In the third part we present the synthesis of two carbocyclic analogues of lipid X (LPX) also from aminocyclohexanones. The carbocyclic analogues of nor-LPX and LPX were synthesized in a sequence of 18 and 21 steps, respectively. The carbocyclic analogues synthesized show immunological properties.