L'insuline est-elle athérogène? : contribution a l'étude des effets métaboliques et mitogènes de l'insuline sur la paroi artérielle

Is insulin atherogenic? Contribution to the study of metabolic and mitogenic actions of insulin on the arterial wall

• Auteur / Autrice : Loïc Capron
• Direction : Luc Picon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie de la nutrition humaine
• Date : Soutenance en 1989
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Athérosclérose

Angiopathies diabétiques

Insuline

Diabètes

Résumé

Des données expérimentales et épidémiologiques suggèrent qu'un hyperinsulinisme pourrait favoriser le développement de l'athérosclérose et de la macroangiopathie diabétique. Nous avons étudié les deux principaux arguments expérimentaux de cette ''hypothèse insulinique'' de l'athérosclérose. L'argument métabolique réside dans le fait que l'insuline stimule la synthèse de lipides par les couches internes (intima et média) de la paroi artérielle, tissu essentiellement composé de cellules musculaires lisses. Cette action lipogène de l'insuline a été démontrée in vivo, chez l'animal entier soumis à une hyperinsulinémie, et in vitro sur des cultures de cellules musculaires artérielles. Cependant, in vitro, le métabolisme de l'intima-média fraîchement prélevée n'est pas stimulé par l'insuline. Il existe donc un paradoxe que nous ne sommes pas parvenus à élucider : ni les forces hémodynamiques (présentes in vivo, mais absentes in vitro), ni le phénotype variable des cellules musculaires lisses (contractile dans une artère normale, mais synthétisant en culture de cellules ou dans une artère soumise à une agression mécanique) ne nous ont apporté une explication satisfaisante. Outre ce paradoxe, il n'est pas légitime, selon les conceptions présentes du développement de l'athérosclérose, d'assimiler une action lipogène artérielle à une action athérogène. L'argument mitotique réside dans le fait que l'insuline stimule la prolifération des cellules musculaires lisses artérielles, un événement actuellement considéré comme crucial au cours de l'athérogenèse. Cet effet mitogène de l'insuline n'a été rapporté que par certains auteurs utilisant des cultures cellulaires et employant généralement des concentrations supraphysiologiques de l'hormone. Nous l'avons étudié in vivo chez le rat normal et diabétique (streptozotocine) à la suite 'd'une lésion de l'endothélium aortique qui induit une forte réaction mitotique du muscle lisse artériel. Nous avons observé que dans ces conditions l'effet mitogène de l'insuline est faible et s'inverse, devenant antimitogène, quand une hypoglycémie est provoquée par l'hormone. D'après ces résultats et l'ensemble de ceux qui ont été publiés jusqu'ici, nous concluons que l'action athérogène de l'insuline n'est pour le moment pas démontrée solidement. L'association épidémiologique entre l'insulinémie et le risque artériel pourrait être indirecte, passant par des intermédiaires qui restent à identifier.

Experimental and epidemiological data suggest that hyperinsulinaemia may enhance the development of atherosclerosis and diabetic macroangiopathy. We have studied the two main sets of experimental evidence for this ''insulin hypothesis'' of atherosclerosis. Metabolic evidence relies upon the fact that insulin stimulates the synthesis of lipids by the inner layers (intima and media) of the arterial wall, a tissue that is mainly composed of smooth muscle cells. This lipogenic action of insulin has been demonstrated in vivo, in whole animais submitted to hyperinsulinaemia, and in vitro, on cultured arterial smooth muscle cells. Yet, in vitro, the metabolism of freshly excised intima-media is not stimulated by insulin. We have not been able to elucidate this discrepancy : neither haemodynamic forces (present in vivo, but absent in vitro), nor the variable phenotype of smooth muscle cells (contractile in a normal artery, but synthetic in cultured cens or in a mechanicaily injured artery) have provided a satisfactory explanation. In addition to this paradox, according to the present views on the development of atherosclerosis, a lipogenic action on arteries cannot be definitely considered as an atherogenic action. Mitogenic evidence relies upon the fact that insulin stimulates the proliferation of arterial smooth muscle cells, an event that appears to be crucial in atherogenesis. Such a mitogenic effect of insulin has only been reported by some authors working on cultured cells, using in most instances supraphysiological concentrations of the hormone. We have studied smooth muscle cell proliferation in vivo in normal and streptozotocin-diabetic rats, after an endothelial lesion of the thoracic aorta with a balloon-catheter. Under these conditions the mitogenic effect of insulin treatment is rather weak and reverses, becoming antimitogenic, if hypoglycaemia develops. According to these results and those that have been published so far by others, we conclude that a definite atherogenic action of insulin has not yet been firmly demonstrated. The epidemiological association between insulinaemia and arterial risk could be indirect, through intermediates that remain to be identified.