Etude au moyen de l'acetorphan, inhibiteur de l'enkephalinase (ec 3. 4. 24. 11) actif par voie systémique, du role des enkephalines endogènes dans la nociception et la motricité

• Auteur / Autrice : Adina Vlaiculescu
• Direction : Jean Costentin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie. Neurosciences
• Date : Soutenance en 1988
• Etablissement(s) : Rouen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Encéphalines

Endopeptidase neutre

Activité motrice

Nocicepteurs

Neuropharmacologie

Mots clés libres

Acetorphan

Résumé

L'effet de l'acétorphan, inhibiteur de l'enképhalinase actif par voie systémi­que a été étudié sur plusieurs épreuves de nociception chez la Souris. L'inhibiteur est inactif dans les épreuves de retrait de la queue soumise à un faisceau infrarouge, d'immersion de la queue dans l'eau à 48°C et de lèchement des pattes antérieures sur la plaque chaude à 55°C, mais il induit une analgésie significative dans les épreuves de stimulation électrique de la queue, des crampes abdominales et de saut sur la plaque chaude à 55°C. Les effets analgésiques de l'acétorphan sont potentialisés par un inhibiteur de l'aminopeptidase N1 - le carbaphethiol - et sont antagonisés par la naloxone. Ces observations suggèrent que l'acétorphan peut être utilisé comme un outil d'étude des transmissions enképhalinergiques. Dans une étude parallèle, aucune différence significative n'a été observée entre les effets des deux énantiornères de l'acétorphan sur les épreuves de comportement utilisées. Les résultats indiquent que leur profil est similaire à celui du racémique. L'effet de l'acétorphan a été également étudié chez deux souches consan­guines de souris - C57BL/6J et DBA/2J - qui présentent une sensibilité différente à la morphine. Les souris C57 sont moins sensibles que les souris DBA aux effets analgésiques de l'opiacé. Alors que les souris DBA sont insensibles aux effets excitolocomoteurs de la morphine, effets très manifestes chez les souris C57. Nous avons montré dans nos conditions expérimentales, que a) les souris DBA sont beaucoup plus sensibles aux effets excitolocornoteurs de l'acétorphan, et b) les souris C57 sont insensibles aux effets analgésiques de l'inhibiteur. Ces données suggèrent que les enképhalines endogènes contrôlent de manière différente la nociception et la motricité chez les 2 souches et soulignent les différences entre l'effet d'un opiacé exogène et l'effet de l'acétorphan - agent qui potentialise les transmissions enképlialinergiques. L'utilisation de l'acétorphan nous a également permis de montrer que les enképhalines endogènes n'interviennent pas dans l'analgésie induite par deux antidépresseurs tricycliques - la rnétapramine et la clomiprarnine. L'étude de l'effet excitolocomoteur de l'acétorphan chez la Souris et chez lu Rat nous a permis d'étudier l'interaction entre les systèmes dopaminergiques et les systèmes enképhalinergiques. Les données comportementales et biochimiques suggèrent que les enképhalines endogènes modulent l'activité des neurones dopaminergiques mésolimbiques ; cette modulation s'exerce majoritairement au niveau des somas cellulaires et serait médiée par des récepteurs opiacés de type delta.