Synthèse asymétrique d'analogues d'alcaloïdes pipéridiniques et indolizidiniques à l'aide d'un synthon chiral dérivé d'amino-acide

Asymmetric synthesis of piperidine and indolizidine alkaloids analogs using an aminoacid derived chiral synthon

• Auteur / Autrice : Virginie Vidal
• Direction : Henri-Philippe Husson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 1988
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse asymétrique

Alcaloïdes

Mots clés libres

Indolizidines

Pipéridines

Conicéine

Pipécolinol

Swainsonine

Conhydrine

Résumé

La cyano 2S phényloxazolo 6S pipéridinel (synthon) obtenue en une étape à partir du R(-)phénylglycinol, du glutaraldéhyde et du cyanure de potassium permet des alcoylations régio et stéréosélectives en position C-2 du cycle pipéridinique. Cette thèse décrit l'utilisation de ce composé pour la synthèse asymétrique plusieurs produits en série pipéridinique et indolizidinique. L'alcoylation du synthon l par le dibromopropane a permis d'obtenir après cyclisation de l'azote de la pipéridine sur le brome et élimination de la partie auxiliaire chirale, la première synthèse asymétrique de la (-)-delta-conicéine en trois étapes. L'alcoylation du synthon l par le chloroformiate d'éthyle suivie d'une réduction par !e borohydrure de sodium et hydrogénolyse conduit auR(-)pipécolinol. La réaction de l'anion du synthon sur des aldéhydes a été particulièrement étudiée, elle conduit de manière hautement stéréosélective à des béta aminoalcools. La préparation de la (+)-béta-conhydrine a ainsi été effectuée par alcoylation de. L avec le propionaldéhyde et a ainsi permis de déterminer la configuration absolue de ce produit. En utilisant la même stratégie, une synthèse asymétrique d'une dihydroxyindoliziàine, analogue d'un produit naturel (swainsonine), inhibiteur d'alpha mannosidase a pu être réalisée. Ainsi, l'alcoylation du synthonl par le crotonaldéhyde suivie d'une décyanation par le borohydrure de sodium et époxydarion permet d'obtenir, après cycli­sation de l'azote, sur l'époxyde un analogue de la swainsonine.

The 2S cyano 6S oxazolo piperidine (synthon) which is obtained in one step starting from R(-) phenylglycinol, glutaraldehyde and potassium cyanide allows regio and stereoselective alkylations at the C-2 position of the piperidine ring. This thesis describes the usage of this compound in the asymmetric synthesis of severa] products from the piperidinic and indolizidini c series. Alkylation of the synthon I with dibromopropane permitted to obtain, after cyclisation of nitrogen on brome and elimination of the auxiliar chiral chain the first asymmetric synthesis of (-)-delta coniceine in three steps. Reaction of synthon 1 with ethyl chloroformate followed by a reduction with sodium borohydride and hydrogenolysis leads to R(-) pipecolinol. The reaction of the anion of the synthon on aldehydes was studied, in particular, it leads with a high stereoselectivity to beta amino­ alcohols. The preparation of (+)-beta -conhydrine was thus carried out by alkylation of 1 with propionaldehyde and permitted in this way the determination of the absolute configuration of this product. Following this strategy, an asymmetric synthesis of an indolizidine diol, a natural product analog (swainsonine), inhibitor of alpha mannosidase , was achieved. Alkylation of synthon 1 with crotonaldehyde followed by decyanation with sodium borohydride and epoxydation supplies after cyclisation of the nitrogen atom on the epoxide a swainsonine analog.