Recherche sur les voies d'accès aux lignanes bisbenzocyclooctadiènes et aux alcaloïdes présentant la structure biarylique pontée

Research on access to bisbenzocyclooctadienes lignans and to biarylic bridged alkaloids

• Auteur / Autrice : Yannick Landais
• Direction : J.-P. Robin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 1988
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ultrasons

Alcaloïdes

Lignanes

Mots clés libres

Bisbenzocyclooctadiènes

Dioxyde de ruthénium hydraté

Résumé

Les biaryles pontés sont des composés naturels ubiquitaires d'intérêt biologique, comprenant les lignanes bisbenzocyclooctadiènes (BBCOD), les dihydrophénanthrènes et plusieurs classes d'alcaloïdes. Nous avons découvert que le dioxyde de ruthénium en milieu fluor acide constitue un réactif efficace dans le couplage acrylique oxydatif non phénolique, intervenant dans la préparation de composés tels que: les lignanes bisbenzocyclooctadiènolactoniques, les bisbenzocyclo­ octatriènolides non naturels, les lignanes bisbenzocyclooctadiènes, les alcaloïdes aporphiniques et homoaporphiniques, ainsi que les exemples de dibenzazocines. Nous avons obtenu de très bons résultats en utilisant Ru02, 2H20 en milieu trifluoracétique, aussi bien que dans le mélange acide/anhydride trifluorméthanesulfonique - éthérate de trifluorure de bore. L'assistance ultrasonique a montré de bonnes performances avec abaissement des proportions de Ru02. Un couplage phénolique intramoléculaire régio et stéréosélectif des prestéganes A et B a confirmé la formation, avec un haut rendement, des lignanes BBCOD. Ces résultats fournissent une explication vraisemblable du schéma biogénétique conduisant aux cyclolignanes du groupe de la stéganacine. Par ailleurs, nous n'avons constaté aucune réactivité des précurseurs phénoliques non méthoxylés tel que l'H. P. M. F. (entérolactone). D'autre part, les nombreuses tentatives d'accès au squelette des azafluoranthènes, à partir de précurseurs phénylisoquinoléines phénoliques et non phénoliques, se sont révélées infructueuses. Nous avons déterminé la confirmation relative de la plupart des composés ci-dessus à l'aide de la RMN du proton à haute résolution. Les résultats les plus remarquables que nous ayons obtenus en ce·domaine sont:-la détermination de la structure des conformères des schizandrines cis et trans, -la découverte d'une conformation particulière en solution, de l'homoglaucine vis à vis de la glaucine. Nous avons fait subir à la plupart de ces composés, un test biologique de criblage de cytotoxicité sur les cellules KB auprès de l'Institut Americain du Cancer. Plusieurs autres évaluations pharmacologiques sont en cours.

Bridged biaryls are ubiquist natural compounds of biological interest, including, bisbenzocyclooctadiene lignans, dihydrophenantrenes, and several classes of alkaloids like aporphines, homoaporphines, dibenzazocines or colchicine derivatives. We have discovered that ruthenium dioxide in fluoroacid-boron trifluoride etherate medium constituted efficient conditions in non-phenolic biaryl coupling of dibenzylbutanolides, diarylbutanes and phenylalkylisoquinolines. The method was applied to the synthesis of many bridged biaryls such as (a) Trans-bisbenzocyclooctadiene lignan lactones, e. G. , steganolide A, neoisostegane, and related compounds (10 examples); (b) Non-natural cis-bisbenzocyclooctadiene lactones; (c) Unnatural bisbenzocyclooctatriene lactones; (d) Bisbenzocyclooctadiene lignans, e. G. , deoxyschizandrin, its diastereoisomers and analogues; (e) Aporphinic alkaloids, e. G. , glaucine and thalicsimidine; (t) Homoaporphinic alkaloids, e. G. , homoglaucine; and, (g) Dibenzazocine (one example). Surprisingly, oxidative aryl-benzyl coupling of diarylbutanes occurred in (d), giving the corresponding phenyl tetralins as major by-products. Conditions of occurence of the latter coupling versus biaryl coupling were studied. In the case of oxidative phenolic coupling, very good results were obtained by using Ru02, 2H20 in the above described media as well as in trifluoromethanesulfonic acid-boron trifluoride etherate mixture. Ultrasound assistance was also tested and showed encouraging results, more particularly in the lowering of Ru02, 2H20 ratio. Thus, a regio and stereoselective intramolecular phenolic coupling of presteganes A et B -two natural dibenzylbutanolides bearing meta phenols- was performed. Thus, the high-yield formation of the expected bisbenzocyclooctadiene lignan lactones was confirmed by high resolution PMR studies and comparison of the methylated derivatives of the latters with the above described compound. These results provides a possible explanation of the biogenetic pathway of the formation of the cyclolignans in the steganacin series. Phenolic, no methoxylated dibenzylbutanolide precursors such as HPMF (enterolactone) failed to react. Unfortunately, many attempts of access to the azafluoranthene skeleton from the corresponding phenolic and non-phenolic phenylisoquinoline precursors were unsuccessful. Stereostructure of the above synthetized compounds were established with the help of high resolution PMR. Structure elucidation of conformers of cis and trans deoxyschizandrins and discovering of a particular conformation of homoglaucine versus glaucine, in solution, were our most outstanding results obtained in this area. Most of this compounds were submitted to the National Cancer lnstitute (U. S. A. ) for a cytotoxicity screening on the KB cells. Some other pharmacological evaluations are in progress.