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Thèse soutenue

L'ecto-nad**(+) glycohydrolase : une cible cellulaire specifique pour le pilotage de molecules bio-actives au moyen de liposomes

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Auteur / Autrice : Jérôme Salord
Direction : Francis Schuber
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences médicales
Date : Soutenance en 1987
Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Résumé

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Nous avons mis au point un systeme de ciblage de molecules bio-actives au moyen de liposomes, base sur la reconnaissance entre une ecto-enzyme et un ligand de petite taille greffe de maniere covalente sur des vesicules preformees. L'ecto-nad**(+) glycohydrolase (e. C. 3. 2. 2. 6) a ete choisie comme cible cellulaire pour des liposomes porteurs a leur surface du (3,4-(ch3)2)pdad**(+), inhibiteur competitif de l'enzyme. En vue du couplage covalent, le ligand a ete derivatise en position n**(6) de l'adenine par un bras hydrophile espaceur termine par une fonction thiol, destine a reagir avec des residus maleimides introduits dans la bicouche phospholipidique des liposomes au moment de leur fabrication. De tels liposomes sont mieux reconnus (4 a 5 fois) par des macrophages peritoneaux de souris en survie et par des fibroblastes 3t3 en culture, que des liposomes temoins. L'interaction liposome cible-cellule est specifique, multivalente et evolutive. Ces liposomes cibles, charges de molecules antimitotiques comme le methotrexate, provoquent une inhibition d'incorporation de deoxyuridine tritiee plus prononcee que les liposomes temoins sur les fibroblastes 3t3. Seules des vesicules de grande taille sont actives sur cette souche cellulaire. Cette action est ralentie par la presence de chlorure d'ammonium. Nous avons applique avec succes notre systeme de ciblage a une lignee cellulaire derivee d'un lymphome de burkitt, les cellules raji, en diminuant toutefois la taille des vesicules employees. En conclusion, nous avons montre qu'il etait envisageable de cibler des liposomes sur une ecto-enzyme