Etude des mécanismes de l'action nephrotoxique de la gentamicine

• Auteur / Autrice : Jean-Paul Morin
• Direction : Bernard Foucher
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences naturelles
• Date : Soutenance en 1987
• Etablissement(s) : Rouen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Néphrotoxicologie

Antibiotiques

Gentamicine

Résumé

La gentamicine s'accumule sélectivement dans les lysosomes des cellules tubulaires proximales de rein de rat ou de lapin, au sein desquels elle provoque une phospholipidose. L'étude morphométrique de la cellule tubulaire proximale en ultrastructure a révélé que la gentamicine provoque une augmentation de la densité de lysosomes par unité de volume cellulaire, et une augmentation de la taille de ces organites, parallèlement à la survenue d'une surcharge par des corps myéloïdes. L'étude biochimique du cortex rénal a révélé que la gentamicine provoque une diminution de l'activité des phospholipases A1, A2 et C et de la sphingomyélinase ayant pour conséquence la survenue de la phospholipidose. L'activité de la cathepsine B, le turnover des phosphoinositides membranaires et le transport cellulaire du calcium sont aussi diminués lors du traitement par la gentamicine. L'étude fonctionnelle a révélé que la gentamicine provoque l'apparition d'une polyurie, d'une élévation de l'excrétion urinaire de N-acetyl-β-D-glucosaminidase et de calcium, d'une forte diminution de l'excrétion urinaire d'AMP cyclique et peu de modifications de l'excrétion urinaire de sodium, de potassium, de magnésium et de phosphore. L'étude de l'éventuelle modulation de la toxicité rénale de la gentamicine par l'administration conjointe de Muzolimine* (un diurétique de l'anse), de Perindopril* (un inhibiteur de l'enzyme de conversion) ou d'une surcharge alimentaire en calcium a montré que : - la surcharge calcique protège contre l'atteinte fonctionnelle du rein. - L'administration conjointe d'un diurétique de l'anse ne modifie pas l'atteinte rénale induite par la seule gentamicine. - L'inhibition du système rénine angiotensine potentialise la toxicité rénale de la gentamicine. Les deux cibles privilégiées de la toxicité rénale de la gentamicine sont l'appareil lysosomal d'une part et d'autre part la membrane péricellulaire du pôle apical des cellules tubulaires proximales. Le rôle de l'obstruction tubulaire dans le développement de l'insuffisance rénale aiguë provoquée par la gentamicine est discutée.