Synthèse asymétrique d'alcaloïdes pyrrolidiniques

Asymmetric synthesis of pyrrolidine alkaloids

• Auteur / Autrice : Pei-Qiang Huang
• Direction : Henri-Philippe Husson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 1987
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)
• Jury : Président / Présidente : Michel Vilkas
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Michel Vilkas, René Carrié, Gérard Lhommet, Pierre Potier, Henri-Philippe Husson

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse asymétrique

Alcaloïdes

Mots clés libres

Alcoyl-2 pyrrolidine

Alcaloïdes dialcoyl-2,5 pyrrolidiniques

Synthon chiral

Alcaloïdes pyrrolidiniques

Venins de fourmis

Décyanation des aminonitriles

Résumé

Dans cette thèse est présentée une méthode originale de synthèse asymétrique d'alcaloïdes pyrrolidiniques tués en C-2 et trans-dialcoyl-2,5 pyrrolidiniques à partir d’un synthon chiral, la cyano-2 oxazolo-5 pyrrolidine. Ce composé-clef, préparé à partir du (R)- phényglycinol selon une nouvelle méthode d’élaboration du cycle pyrrolidinique, présente à la fois de la fonction iminium. Ainsi la distinction possible des positions en ᾳ de l'atome d'azote (aminonitrile en C-2) et en ᾳ' (aminoéther en C-5) permet des substitutions régiosélectives. L'alcoylation de l'anion en C-2 suivie d'une décyanation (NaBH₄, ou Li/NH₃ liq) et de l'élimination de la partie auxiliaire chirale, conduit de manière énantiospécifique aux alcoyl-2 pyrrolidines. Ce premier centre asymétrique étant formé, il est possible de réaliser une addition trans stéréosélective d'un magnésien sur la fonction oxazolidine pour obtenir les dérivés trans-dial-coyl-2,5 pyrrolidines. Les configurations relatives et absolues des composés préparés ont été déterminées par des études approfondies en RMN du ¹³c et du ¹H (NOE, NOESY, COSY, etc. . . ). La plupart des composés obtenus sont naturels (venins de fourmis) et présentent un intérêt biologique. L'extension de la méthode de synthèse à des systèmes bicycliques pontés ou non est possible en tirant avantage de la réactivité de l'azote pyrrolidinique sur des chaînes substituées portées en ᾳ ou ᾳ' de l'atome d'azote.

An original method of asymmetric synthesis of pyrrolidines, mono-substituted at C-2, 2, 5-dialkyl pyrrolidine alkaloids from a chiral synthon, 2-cyano-5-oxazolo-pyrrolidine, is presented in this thesis. The key compound was prepared from the (R)-phenylglycinol by a new method. It contains bath potential and masked reactivities of the iminium function, allowing the distinction between the position (aminonitrile at C-2) and position (aminoether at C-5) and thus regioselective substitution. The alkylation of the anion at C-2 followed by a decyanation (NaBH₄, or Li/NH₃ liq) and the elimination of the chiral auxiliary have led, in an enantiospecific fashion, to the 2-alkyl-pyrrolidines. Having formed the first asymmetric center, it is possible to achieve a stereoselective additition of a Grignard reagent to the oxazolidine function ta obtain the-2, 5-dialkyl-pyrrolidine derivatives. The relative and absolute configurations of the prepared com­ pounds have been determined by extensive NMR studies (¹³c and ¹H, NOE, COSY, NOESY. . . ). Most of the prepared compounds are natural (ant venom) and of biological interest. This methodology can be extended to the synthesis of the bicyclic systems by taking advantage of the reactivity of the pyrrolidine nitrogen on substituted side chains at the and a' position.