Pharmacophore agissant sur les récepteurs dopaminergiques

• Auteur / Autrice : Sonia Taesch
• Direction : Louis Jung
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie thérapeutique
• Date : Soutenance en 1986
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)

Résumé

L’étude du pharmacophore phénèthylamine montre que l’environnement de l’atome d’azote et la disposition spatiale de l’atome d’azote par rapport au noyau aromatique sont sensiblement identiques pour des molécules dopaminergiques, adrénergiques et morphiniques. Les molécules étudiées contiennent le pharmacophore dans une structure chimique rigide. L’incapacité de sels d’agonistes et d’antagonistes dopaminergiques (contrairement aux molécules morphiniques) à former des complexes à transfert de charge au milieu eau-dioxane, pourrait résulter d’une stabilisation de la forme protonée de l’azote pipéridinique pour ces molécules La synthèse de molécules apparentées à l’halopéridol, butyrophénone qui est un puissant neuroleptique, et l’étude de ces composés par le test de la liaison spécifique avec le récepteur dopaminergique D2 sur striatum de cerveau de rat soulignent plusieurs points. Le carbonyle du groupement benzoyle de l’halopéridol joue un rôle très important dans la liaison drogue neuroleptique-récepteur dopaminergique. Certaines molécules, notamment les vinylogues de l’halopéridol ont une bonne affinité pour le récepteur D2. Ces composés possèdent un groupe électroattracteur permettant la liaison π-π avec le premier site, le noyau phényle du pharmacophore jouant le rôle d’accepteur d’électrons (modèle de Olson). L’affinité diminue quand le pouvoir électroattracteur du substituant diminue (groupement anilique ou uréique). Tant que le système d’électrons π est présent pour permettre la liaison avec le quatrième site l’affinité est maintenue. Les molécules qui n’ont ni un groupement électroattracteur, ni un système riche en électrons π n’ont plus aucun affinité pour le récepteur dopaminerique. Enfin, cette étude nous a permis de confirmer que des molécules actives sur le récepteur dopaminergique peuvent également se lier au récepteur morphinique.