Nanoscintillateurs pour améliorer l'efficacité de la radiothérapie

Nanoscintillators to enhance radiotherapy

• Auteur / Autrice : Sarah Stelse-masson
• Direction : Hélène Elleaume
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : BIS - Biotechnologie, instrumentation, signal et imagerie pour la biologie, la médecine et l'environnement
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2021
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale ingénierie pour la santé, la cognition, l'environnement (Grenoble ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : STROBE - Rayonnement Synchrotron pour la Recherche Biomédicale

Mots clés

Mots clés libres

Nanoscintillateurs

Radiothérapie

Thérapie photodynamique (PDT)

Nanoscintillators

Radiotherapy

Photodynamic therapy (PDT)

Résumé

Plus de 50% des patients atteints de cancer reçoivent de la radiothérapie au cours de leur traitement. Bien que des progrès aient été faits pour délivrer la dose de radiation de manière plus précise à la tumeur, les doses qu'il est possible de délivrer demeurent limitées par les tissus sains environnants et sont parfois trop faibles pour stériliser la tumeur. Afin d'améliorer le contraste entre tissus tumoraux et tissus sains et ainsi améliorer l'efficacité globale de la radiothérapie, nous étudions la possibilité d'induire des effets radiothérapeutiques complémentaires au cours de la radiothérapie en utilisant des nanoparticules scintillatrices. Les nanoscintillateurs sont des nanoparticules qui émettent de la lumière lorsqu'elles sont soumises à des rayonnements ionisants comme les rayons X. Ces propriétés leur valent un intérêt grandissant pour des applications biomédicales, notamment comme agents radiothérapeutiques. Il est attendu que ces nanoscintillateurs améliorent l'efficacité de la radiothérapie par plusieurs contributions. Dans le cadre de cette thèse, nous nous intéresserons à deux de ces contributions induites au cours de la radiothérapie : un effet d'augmentation de dose et un effet de thérapie photodynamique (PDT). L'effet d'augmentation de dose est dû à une accumulation dans la tumeur d'éléments de numéro atomique élevé dont sont constitués les nanoscintillateurs. Connu pour des nanoparticules telles que l'or [1], [2], cet effet n'a été étudié pour la première fois que très récemment par notre équipe pour les nanoscintillateurs [3] et montre une efficacité prometteuse. En ce qui concerne la PDT, c'est une thérapie actuellement utilisée contre certains cancers qui repose sur l'activation, par la lumière, de molécules appelées des photosensibilisateurs. Une fois photo-activées, ces molécules génèrent des espèces réactives de l'oxygène qui induisent un effet antitumoral complexe [4], [5]. Bien que la PDT soit très prometteuse, son utilisation clinique reste limitée par la faible profondeur de pénétration de la lumière dans les tissus (quelques mm). Pour généraliser son utilisation et atteindre des tumeurs profondes, les nanoscintillateurs peuvent servir de sources de lumière locales capables d'exciter les photosensibilisateurs au cours de la radiothérapie [6], [7]. Bien que des preuves de concept de cet effet aient déjà été démontrées [8], [9], les mécanismes biologiques mis en jeu restent à être décrits. Durant cette thèse, nous nous intéresserons à divers nanonoscintillateurs capables d'induire ces effets et nous étudierons leur efficacité sur des cultures tridimensionnelles de cellules cancéreuses. Les composés les plus prometteurs pourront ensuite être testés sur des modèles précliniques. Ce projet permettra d'identifier quelle est la contribution de l'effet d'augmentation de dose et de l'effet PDT induit par rayons X lorsqu'un nanoconjugué composé d'un couple nanoscintillateur/ photosensibilisateur est accumulé dans des microtumeurs cultivées in vitro avant la radiothérapie. Cette étude permettra également de décrire de façon détaillée les mécanismes biologiques mis en jeu, améliorant ainsi les connaissances fondamentales sur cette application des nanoscintillateurs en radiothérapie. Ces informations sont nécessaires pour optimiser le design de nouveaux systèmes nanoscintillateurs et ainsi améliorer l'efficacité de la radiothérapie.

More than 50% of cancer patients undergo radiation therapy during the course of their treatment. Although progress has been made to deliver the radiation dose more accurately to the tumor, the doses that can be delivered are still limited by the surrounding healthy tissue and are sometimes too low to sterilize the tumor. In order to improve the contrast between tumor and healthy tissues and thus improve the overall efficacy of radiotherapy, we are investigating the possibility of inducing complementary radiotherapeutic effects during radiotherapy by using scintillating nanoparticles. Nanoscintillators are nanoparticles that emit light when subjected to ionizing radiation such as X-rays. These properties are of growing interest for biomedical applications, especially as radiotherapeutic agents. These nanoscintillators are expected to improve the effectiveness of radiotherapy by several contributions. In this thesis, we will focus on two of these contributions induced during radiotherapy: a radiation dose enhancement effect and a photodynamic therapy (PDT) effect. The dose-enhancement effect is due to an accumulation, in the tumor, of elements of high atomic number of which nanoscintillators are composed. Known for nanoparticles such as gold [1], [2], this effect has been recently studied for the first time by our team for nanoscintillators [3] and shows a promising efficiency. As for PDT, it is a therapy currently used against certain cancers that relies on the activation, by light, of molecules called photosensitizers. Once photo-activated, these molecules generate reactive oxygen species that induce a complex antitumor effect [4], [5]. Although PDT is very promising, its clinical implementation remains limited by the shallow penetration of light in tissue (a few mm only). To overcome this limit and reach deep tumors, nanoscintillators can serve as local light sources capable of exciting photosensitizers during radiotherapy [6], [7]. Although proof of concept studies have already been demonstrated [8], [9], the biological mechanisms involved remain to be described. During this thesis, we will investigate various nanoscintillators capable of inducing these effects and study their efficacy on three-dimensional cultures of microtumors. The most promising compounds will then be tested in preclinical models. This project will identify the contribution of the dose-enhancement effect and the X-ray induced PDT effect when a nanoconjugate composed of a nanoscintillator/photosensitizer couple is accumulated in microtumors cultured in vitro prior to radiotherapy. This study will also provide a detailed description of the biological mechanisms involved, thus improving the fundamental knowledge on this application of nanoscintillators in radiotherapy. This information is necessary to optimize the design of new nanoscintillator systems and thus improve the efficiency of radiotherapy.