Neuroprotection par la Fluoroéthylnormémantine (FENM) dans les modèles murins de la maladie d'Alzheimer : Analyse comparée de protocoles d'administration

Neuroprotection by Fluoroethylnormemantine (FENM) in murine models of Alzheimer's disease: Comparative analysis of administration protocols

• Auteur / Autrice : Allison Carles
• Direction : Tangui Maurice
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 29/03/2024
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : MMDN - Mécanismes Moléculaires dans les Démences Neurodégénératives
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Neuroprotection endogène dans les maladies neurodégénératives
• Jury : Président / Présidente : Michel Vignes
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Tangui Maurice, Sylvie Chalon, Yvette Akwa, Pierre Paoletti
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sylvie Chalon, Yvette Akwa

Mots clés

Mots clés libres

Fenm

Mémantine

Maladie d'Alzheimer

Antagoniste du récepteur NMDA

Infusion sous-cutanée

Fenm

Memantine

Alzheimer's disease

NMDA receptor antagonist

Subcutaneous infusion

Résumé

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative qui touche plus de 50 millions de personnes dans le monde. Les traitements disponibles sont uniquement symptomatiques. Analogue structurel de la mémantine (Ebixa), la fluoroéthylnormémantine (FENM) est un antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA dont le mécanisme d'action suggère des effets symptomatiques et neuroprotecteurs prometteurs. Elle a été synthétisée comme précurseur de radioligand pour la tomographie par émission de positons afin de cibler le récepteur NMDA. Au laboratoire, il a été mis en évidence que la FENM, administrée par voie intrapéritonéale, prévient la toxicité, la neuroinflammation et les déficits d'apprentissage dans le modèle pharmacologique de maladie d'Alzheimer induit chez le rongeur par administration de peptide Aβ25-35 oligomérisé. La FENM a montré une efficacité supérieure à celle de la mémantine et une absence d’effet amnésiant à des doses élevées. Ce travail de thèse avait pour but d'étudier les effets de la FENM suivant deux modes d'administration, l'injection quotidienne par voie intrapéritonéale (IP) et l'infusion chronique par implantation en sous-cutanée (SC) de micropompes osmotiques, dans des modèles précliniques de la maladie d'Alzheimer. La première partie du travail a consisté à analyser l'efficacité de la FENM après infusion chronique durant 7 jours comparé à l’injection quotidienne IP de FENM ou de mémantine, dans le modèle pharmacologique Aβ25-35. Les déficits cognitifs, la neuroinflammation, le stress oxydant, l’induction de l’apoptose et la dérégulation de l'expression synaptique des sous-unités du récepteur NMDA, et de sa protéine d’échafaudage PSD95, ont été significativement corrigés à des doses de 0.1 mg/kg/jour par infusion et 0.3 mg/kg en injection répétée. La FENM est bien efficace pour les deux modes d'administration étudiés. La seconde partie du travail a consisté à étudier un traitement post-symptomatique à la FENM à la dose efficace de chaque mode d’administration dans le modèle murin transgénique des souris APPswe/PSEN1∂E9. Les souris ont été traitées pendant 4 semaines, à 10 mois d'âge. La FENM, en infusion ou injection répétée, a permis d'atténuer le déficit comportemental, l'activation microgliale, l'augmentation des cytokines pro-inflammatoires et l'augmentation d'un marqueur pro-apoptotique dans l'hippocampe ou le cortex des animaux. Les niveaux corticaux d'Aβ1-40 solubles et insolubles et d'Aβ1-42 solubles ont été atténués par les traitements. L'altération du maintien de la potentialisation à long-terme dans l’hippocampe des souris APPswe/PSEN1∂E9 a également été améliorée par les traitements. Ces données ont confirmé que la FENM permet une prévention significative de la pathologie de type Alzheimer dans un modèle murin transgénique post-symptomatique. Dans une troisième partie de l'étude, nous avons comparé l’effet à long terme d'un traitement quotidien avec la FENM ou la mémantine, pendant 2 mois, dans le modèle murin pharmacologique Aβ25-35. La FENM a permis d'observer une prévention durable de l'altération des capacités d'alternance spontanée induites par le peptide durant les 2 mois de traitement et perdurant 20 jours après l'arrêt du traitement, ce que ne permet pas la mémantine qui a perdu son effet après un mois. Une substitution par la FENM à un mois permet même aux animaux traités à la mémantine de récupérer des capacités d'alternance. Les substrats moléculaires de ces effets sont en cours d'étude et ne semblent pas impliqués la neurogénèse hippocampique. Nos résultats suggèrent que la FENM présente une activité neuroprotectrice importante dans les modèles murins pharmacologique et transgénique de maladie d'Alzheimer, supérieur par bien des aspects à ceux de la mémantine. Cela en fait un candidat potentiel pour développer au niveau clinique un antagoniste non-compétitif du récepteur NMDA de nouvelle génération comme neuroprotecteur dans les maladies neurodégénératives.

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease that affects more than 50 million people worldwide. The treatments available are only symptomatic. A structural analogue of memantine (Ebixa), fluoroethylnormemantine (FENM) is a non-competitive NMDA receptor antagonist whose mechanism of action suggests promising symptomatic and neuroprotective effects. It was synthesized as a radioligand precursor for positron emission tomography to target the NMDA receptor. In the laboratory, it was demonstrated that FENM, administered intraperitoneally, prevents toxicity, neuroinflammation and learning deficits in the pharmacological model of Alzheimer's disease induced in rodents by administration of Aβ25-35 peptide oligomerized. FENM showed greater efficacy than memantine and an absence of amnestic effect at high doses. This thesis work aimed to study the effects of FENM following two modes of administration, daily injection intraperitoneally (IP) and chronic infusion by subcutaneous (SC) implantation of osmotic micropumps, in preclinical models of Alzheimer's disease. The first part of the work consisted of analyzing the effectiveness of FENM after chronic infusion for 7 days compared to daily IP injection of FENM or memantine, in the Aβ25-35 pharmacological model. Cognitive deficits, neuroinflammation, oxidative stress, induction of apoptosis and dysregulation of synaptic expression of NMDA receptor subunits, and its scaffolding protein PSD95, were significantly corrected at high doses of 0.1 mg/kg/day by infusion and 0.3 mg/kg by repeated injection. FENM is very effective by the two methods of administration studied. The second part of the work consisted of studying post-symptomatic treatment with FENM at the effective dose of each method of administration in the transgenic mouse model of APPswe/PSEN1∂E9 mice. Mice were treated for 4 weeks, at 10 months of age. FENM, in infusion or repeated injection, made it possible to attenuate the behavioral deficit, microglial activation, the increase in pro-inflammatory cytokines and the increase of a pro-apoptotic marker in the hippocampus or cortex of animals. Cortical levels of soluble and insoluble Aβ1-40 and soluble Aβ1-42 were attenuated by the treatments. The impaired maintenance of long-term potentiation in the hippocampus of APPswe/PSEN1∂E9 mice was also improved by the treatments. These data confirmed that FENM allows significant prevention of Alzheimer-type pathology in a post-symptomatic transgenic mouse model. In a third part of the study, we compared the long-term effect of daily treatment with FENM or memantine, for 2 months, in the Aβ25-35 pharmacological mouse model. The FENM made it possible to observe a lasting prevention of the alteration of the spontaneous alternation capacities induced by the peptide during the 2 months of treatment and lasting 20 days after stopping the treatment, which is not possible with memantine which has lost its effect after a month. Substitution by FENM at one month even allows animals treated with memantine to recover alternation capacities. The molecular substrates of these effects are currently being studied and do not appear to be involved in hippocampal neurogenesis. Our results suggest that FENM exhibits significant neuroprotective activity in pharmacological and transgenic mouse models of Alzheimer's disease, superior in many aspects to those of memantine. This makes it a potential candidate to develop a new generation non-competitive NMDA receptor antagonist at the clinical level as a neuroprotectant in neurodegenerative diseases.