Les études structurales des myosines de Plasmodium falciparum : chercher des inhibiteurs pour bloquer l'invasion du parasite

Structural studies on the Plasmodium falciparum myosins : search for inhibitors to stop parasite invasion

• Auteur / Autrice : Dihia Moussaoui
• Direction : Anne Houdusse, Julien Robert-Paganin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 14/12/2020
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie cellulaire et cancer (Paris ; 1995-....)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Callebaut
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Geneviève Milon, Robert Moon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Chris Toseland, Sébastien Fribourg

Mots clés

Mots clés contrôlés

Radiocristallographie

Cellules -- Motilité

Transport biologique

Dynamique moléculaire

Myosines

Relations hôte-parasite

Paludisme

Plasmodium falciparum

Mots clés libres

P. falciparum

PfELC

Anti-paludiques

Invasion des érythrocytes

Maladie infectieuse

Malaria

Microbiologie

Motilité par glissement

Biophysique moléculaire

Myosine A

Biologie structurale

P. falciparum

PfELC

Antimalarial drugs

Erythrocytes invasion

Infectious disease

Malaria

Microbiology

Gliding motility

Molecular biophysics

Myosin A

Structural biology

Résumé

La malaria est la maladie parasitaire la plus mortelle (0,5 million de morts par an), elle résulte de l’infection par un parasite Apicomplexe du genre Plasmodium. PfMyoA, une myosine de la classe XIV de Plasmodium falciparum, est essentielle à la fois pour la motilité et pour l’infectivité du parasite. Dans ce travail, nous avons combiné des expériences de cristallographie aux rayons X, de la cinétique transitoire, de la dynamique moléculaire et enfin de la parasitologie afin de décrypter les spécificités de ce moteur. PfMyoA comprend une extension N-terminale atypique qui agit comme un interrupteur permettant au moteur de se déplacer à haute vélocité lorsque l’extension est phosphorylée (pendant les stades mobiles) ou de produire plus de force lorsqu’elle est déphosphorylée (pendant l’invasion). Les structures de PfMyoA entière révèlent que ses chaînes légères spécifiques sont impliquées dans la stabilisation d’un état pre-powerstroke avec un bras de levier plus relevé que chez les autres myosines grâce à des interactions spécifiques entre le bras de levier et le domaine moteur. Étonnamment, la chaîne légère essentielle (PfELC) atypique joue aussi un rôle important pour l’infectivité du parasite. Ensemble, ces résultats définissent PfMyoA comme une cible thérapeutique de premier ordre pour concevoir une nouvelle génération de composés antipaludiques capables de bloquer la fonction du moteur ou l’association des chaînes légères au bras de levier.

Malaria is the deadliest parasitic disease (0.5 million deaths per year) and results from infection by Apicomplexan parasites from the genus Plasmodium. PfMyoA, an atypical class XIV myosin from Plasmodium falciparum, is essential both for parasite motility and infectivity. In this work, we combined X-ray crystallography, transient kinetics, molecular dynamics and parasitology to decipher the specificities of this motor. PfMyoA comprises an atypical N-terminal extension that acts as a switch allowing the motor to move at high speed when the extension is phosphorylated (during motile stages) or to produce more force when dephosphorylated (during invasion). The full-length structures of PfMyoA reveal that the specific light chains are involved in the stabilization of a more primed pre-power stroke through unforeseen motor domain/lever arm interactions. Interestingly, the atypical essential light chain of PfMyoA (PfELC) is also essential for the infectivity of the parasite. Altogether, these results define PfMyoA as a first order target to design a new generation of antimalarial compounds able to block motor function or light chains targeting to the lever arm.