Etude de mécanismes de résistance aux traitements pour le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

par Mathilde Cancel

Projet de thèse en Sciences de la Vie et de la Santé

Sous la direction de Gaëlle Fromont-hankard.

Thèses en préparation à Tours , dans le cadre de Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV , en partenariat avec Nutrition, Croissance et Cancer (laboratoire) depuis le 16-10-2020 .


  • Résumé

    Le cancer de la prostate, quand il évolue vers une forme métastatique résistante à la castration (CRPCm), est de pronostic sombre avec des options thérapeutiques comprenant la chimiothérapie par taxanes (docetaxel, cabazitaxel) ou les hormonothérapies de nouvelle génération (HNG, comme l'abiratérone ou l'enzalutamide). L'efficacité initiale de ces traitements est variable d'un patient à l'autre, et même chez les patients initialement répondeurs, leur effet est limité dans le temps, avec développement d'une résistance secondaire. Il est donc crucial pour une meilleure prise en charge de ces patients de mieux comprendre les mécanismes de résistance. L'identification des mécanismes de résistance primaire permettrait de guider le clinicien dans son choix thérapeutique entre les différentes molécules à sa disposition (avec des modes d'action différents). De plus, l'identification des mécanismes de résistance secondaire permettrait de mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques. L'objectif est d'une part de constituer deux cohortes de patients CRPCm traités par taxanes et/ HNG au CHRU de Tours, à l'ICO de Nantes et au PSLV (une cohorte rétrospective de 100 patients déjà identifiés, et une cohorte prospective de 50 patients) pour rechercher l'expression de biomarqueurs associés avec la réponse ou la résistance aux traitements. Ces biomarqueurs seront recherchés soit au sein du tissu cancéreux prostatique (biopsies initiales et quand disponibles prélèvements au stade CRPC), soit dans le plasma (pour la cohorte prospective). Nous nous intéresseront plus particulièrement à la voie de signalisation des androgènes, notamment aux variants d'épissage du récepteur aux androgènes, et aux marqueurs de la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM). En effet, dans un travail préliminaire, nous avons identifié dans les CRPCm un lien entre l'expression du variant ARV7 et le facteur de transcription de la TEM Zeb1, qui lui-même est associé à une survie plus courte des patients. L'adaptation épigénétique ayant sans doute un rôle important dans ces mécanismes de résistance aux traitements, nous étudierons également l'expression de microARN plasmatiques, notamment dans les exosomes. Dans un second temps, afin de comprendre le mécanisme d'action des biomarqueurs identifiés cliniquement, nous utiliserons des modèles de lignées cellulaires de cancer de prostate, soit résistantes ou non au docetaxel (PC3 et PC3-doce), soit résistantes ou non à l'enzalutamide (HNG) (LNCaP). Ces modèles ont été développés dans notre laboratoire.

  • Titre traduit

    Drug resistance mechanisms in metastatic castration resistant prostate cancer


  • Résumé

    Metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) is associated with a poor prognosis, with only two main systemic therapeutic options: chemotherapy with taxanes (docetaxel, cabazitaxel) or novel hormonal agents (NHAs as abiraterone, enzalutamide…). Initial response is not ensured for all patients, and even when effective, it has a time-limited effect as mCRPC develops secondary resistance. That is why it is critical to better understand resistance mechanisms in order to improve patient care. In knowing primary resistance mechanisms, physicians could better choose between treatment options as they target different biological pathways. Determination of secondary resistance mechanisms could help find new therapeutic targets. The goal is firstly to study two mCRPC cohorts treated with chemotherapy (taxanes) and/or NHAs, enrolled in Tours CHRU, Nantes ICO and PSLV (with one retrospective cohort of 100 patients that are already identified, and one prospective cohort of 50 patients), to assess biomarkers expression associated with response or resistance to treatments. These biomarkers will be investigated in prostate cancer tissue samples (initial biopsies, and also mCRPC tissues when available), or in plasma (in the prospective cohort). We will particularly focus on the androgen signaling pathway, and study the expression of AR splicing variants (as ARV7) and epithelial-mesenchymal transition (EMT) markers. Indeed, in a preliminary work in mCRPC, we identified an association between ARV7 expression and Zeb1, a TEM transcription factor associated with shorter overall survival. As epigenetics certainly play an important role in these resistance mechanisms, we will study microRNA expression in plasma, especially from exosomes. In a second step, to better understand those clinically determined biomarkers pathway, we will use prostate cancer cell culture models, docetaxel resistant or not (PC3 and PC3-doce), enzalutamide (a NHA) resistant or not (LNCaP). Those models are currently available in our lab.