Conception, synthèse et évaluation de prodrogues à espaceurs clivables: Application au ciblage mitochondrial.

Conception, synthesis and evaluation of cleavable linkers prodrugs: Application to mitochondrial targetting.

• Auteur / Autrice : Mathis Guiraud
• Direction : Suzanne Peyrottes
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Ingénierie Biomoléculaire
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 07/12/2023
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques (Montpellier ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : B4. Nucléosides & Effecteurs Phosphorylés
• Jury : Président / Présidente : Nathalie Mignet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Suzanne Peyrottes, Jean-Marc Escudier, Karine Barral, David Egron
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Marc Escudier, Karine Barral

Mots clés

Mots clés libres

Nucléotides

Nucléosides

Prodrogues

Mitochondrie

Vectorisation

Ciblage

Nucleotides

Nucleosides

Prodrugs

Mitochondria

Vectorisation

Targetting

Résumé

L’objectif de ce projet de recherche est de concevoir, synthétiser et étudier des prodrogues nucléo(s)tidiques dans le but de les utiliser pour le traitement de maladies rares mitochondriales. En effet, il a été montré que plusieurs de ces affections résultaient d’un déséquilibre dans la composition du pool de nucléotides. Ce déséquilibre est principalement dû à la présence de mutations au niveau des gènes nucléaires codant pour deux enzymes. L’intégrité de ces dernières est indispensable pour la formation des 2’-désoxynucléosides 5’-monophosphates (dNMPs) qui sont ensuite phosphorylés en 2’-désoxynucléosides 5’-triphosphates (dNTPs) sous l’action d’autres kinases, avant d’être incorporés dans la chaîne d’ADN mitochondrial en cours d’élongation. L’utilisation de prodrogues nucléotidiques devrait permettre de contourner ce dysfonctionnement. De plus, une fonctionnalisation de ces composés par un « vecteur » (ciblage) est envisagée afin d’en favoriser l’accumulation au sein de la mitochondrie.

The aim of this project is to design, synthetize and study nucleo(s)tides prodrugs as a treatment for rare diseases. It has been shown that several affections was induced by a nucleotide pool control default. This issue is mostly due to mutations in nucleus genes coding for two kinases that are necessary for the formation of 2'-deoxynucleosides 5'-monophostphates (dNMPs) which are then phosphorylised in 2'-deoxynucleosides 5'-triphostphates (dNTPs)before being incorporated in the elongating ADN. The use of nucleotidic prodrugs should therefore allow to bypass those two kinases disfunction. Moreover, a fonctionalisation of those compounds with a targetting moiety is considered in order to help their acumulation in the targetted organelle. First the mitochondria.