Étude génomique intégrative du carcinome hepatocellulaire du Pérou

Integrative genomic study of hepatocellular carcinoma from Peru

• Auteur / Autrice : Juan Pablo Cerapio Arroyo
• Direction : Pascal Pineau, Stéphane Bertani
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique et épigénétique
• Date : Soutenance le 28/05/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Pasteur (Paris). Unité Organisation nucléaire et oncogenèse
• Jury : Président / Présidente : Alexandre Escargueil
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jamila Meharzi-Faivre, Carolina Armengol, Hector Hernandez-Vargas
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Chemin, Massimo Levrero

Mots clés

Mots clés contrôlés

ADN

Transcriptome

Génomique

Carcinome hépatocellulaire

Mots clés libres

Carcinome hépatocellulaire

Génomique intégrative

Signature moléculaire

Transcriptome

Methylome

Haplogroupe

Peuples indigènes

Amérique latine

Hepatocellular carcinoma

Indigenous people

Latin America

Résumé

Au cours de la dernière décennie, l’Amérique latine a connu la plus forte incidence de cancer du foie. Les derniers rapports ont montré l'apparition précoce et inhabituelle de CHC dans cette région. C'est particulièrement le cas de Pérou, où une distribution bimodale basée sur l'âge a été rapportée. Cette distribution délimitait deux sous-populations, une jeune et une autre plus vieux (≤ 44 et > 44 ans). Les principales caractéristiques sont le sex-ratio équilibré (M: F; 1,6), le nombre élevé de tumeurs mal différenciées et indifférenciées (86%), le grosse tumeurs (12,3 cm-diamètre), le valeur élevée de AFP dans le sérum (1,42E + 05 ng/ml), un nombre considérable de foies non cirrhotiques (89%) et taux d'infection élevé par le VHB (74%). Ces particularités du développement du CHC péruvien soulignent la nécessité de mieux comprendre les principes moléculaires. Pour ces raisons, une analyse génomique intégrative a été menée en utilisant des profils d'expression génique et de méthylation de l'ADN à partir d'échantillons paires tumeur/non-tumorale de patients péruviens. Globalement, le CHC péruvien a été caractérisé au niveau transcriptomique par un gain de signaux prolifératifs impliquant des modificateurs épigénomique, une perte massive de marqueurs hépatocytaires, une détection et signalisation aberrantes des hormones et des métabolites primaires, tels que les rétinoïdes. Cliniquement, le CHC péruvien présentait un phénotype hybride entre les classes proliférantes et non-proliférantes, présumé mutuellement exclusif. Que cette épidémiologie du génome humain soit liée à des facteurs ethniques ou à des indices étiologiques reste à explorer.

N the last decade Latin American is the region with highest incidence rise for liver cancer. Latest reports have shown the occurrence of unusual early onset of HCC in this region. This is specially prevailing in Peru, where a bimodal age-based distribution has been reported. This distribution delineated two subpopulations, an early-onset and a late-onset (≤44 and > 44 years old). The main characteristics of this HCC presentation are equilibrated sex ratio (M:F, 1.6), high number of poorly and undifferentiated tumors (86%), big tumors (12.3 cm-diameter), high AFP values in serum (1.42E+05 ng/ml), a considerable number of non-cirrhotic livers (89%) and high HBV infection rate (74%).These peculiarities of HCC development in Peruvian patients emphasize the needs to provide further insight into the molecular principles that, with HBV infection or other factors, could lead to this HCC presentation. For these reasons an integrative genomic analysis was conducted using gene expression and DNA methylation profiles of Peruvian patients' surgical specimens (tumour/non-tumour pairs). Overall, Peruvian HCC was characterized at the transcriptomic level by a gain of proliferative signals involving epigenome modifiers, massive loss in hepatocyte markers, aberrant sensing and signalling of hormones and primary metabolites, such as the retinoids. From the clinical standpoint, Peruvian HCC featured a hybrid phenotype between proliferative and non-proliferative classes that are presumed mutually exclusive in the unifying classification. Whether this human genome epidemiology is linked to ethnic factors or to etiological cues remains to be explored.