Impact des pesticides sur le microenvironnement médullaire des hémopathies myéloïdes

Pesticides impact on the medullary microenvironment of myeloid malignancies

• Auteur / Autrice : Amélie Foucault
• Direction : Olivier Hérault
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 01/12/2021
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Groupe Innovation et Ciblage Cellulaire (Tours)
• Jury : Président / Présidente : François Delhommeau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Herault, Pierre Lebailly, Olivier Kosmider, Olivier Fardel, Gaelle Fromont
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Lebailly, Olivier Kosmider

Mots clés

Mots clés libres

Exposition aux pesticides

Cellules souches/stromales mésenchymateuses

Leucémie aiguë myéloblastique

Syndrome myélodysplasique

Aldh2

Hématopoïèse

Pesticides exposure

Mesenchymal stem/stromal cells

Acute myeloid leukemia

Myelodysplastic syndrome

Aldh2

Hematopoiesis

Résumé

L'impact de l'exposition aux pesticides sur la santé humaine constitue aujourd'hui une problématique majeure de santé publique. S'il est établi que l'exposition aux pesticides induit des hémopathies lymphoïdes, leur implication est peu connue dans les hémopathies myéloïdes. Dans une première étape le risque de leucémie aiguë myéloblastique (LAM) chez les professionnels exposés à de fortes doses de pesticides a été étudié en réalisant une méta-analyse des études cas-témoins publiées depuis 1946, incluant 3955 cas de LAM et 9948 contrôles. Une association significative entre LAM et exposition aux pesticides a été objectivée (OR = 1,51 ; 95%IC : 1,10-2,08). L'OR n'était pas modifié par l'analyse de sensibilité. L'absence de biais de publication a été vérifiée par l'analyse de la symétrie du diagramme de Funnel et par le test d'Egger. L'addition séquentielle d'études de la première à la dernière publiée a montré que la significativité a été trouvée après le cumul de 8 études de 1986 à 2010 (OR = 1,48 ; 95%IC : 1,08-2,04). Après stratification des études l'association était plus forte dans : la population asiatique (OR = 1,74 ; 95%IC : 1,32-2,30) et chez les patients exposés aux insecticides (OR = 1,47 ; 95%IC : 1,15-1,88). De plus, les effets biologiques d'un cocktail de faibles doses de pesticides ont été étudiés sur des cellules souches/stromales mésenchymateuses (CSM) médullaires de sujets sains, et comparés à des CSM de patients atteints d'un syndrome myélodysplasique (SMD), une affection pré-leucémique. Les pesticides altèrent l'expression de l'aldéhyde deshydrogénase-2 (ALDH2) en augmentant l'acétaldéhyde, avec l'induction concomitante d'un stress oxydatif, de sénescence, de cassures de l'ADN et d'un défaut de soutien de l'hématopoïèse. Ces mêmes anomalies ont été retrouvées dans les CSM de SMD, suggérant un rôle des pesticides via l'ALDH2 dans la physiopathologie des SMD.

The impact of pesticide exposure on human health is a major public health concern. While it is well established that exposure to pesticides induces lymphoid hematologic disease, little is known about their involvement in myeloid malignancies. In a first step, the risk of acute myeloid leukemia (AML) in professionals exposed to high doses of pesticides was studied by performing a stringent meta-analysis of case-control studies published since 1946, including 3,955 cases of AML and 9,948 controls. A significant association between AML and occupational pesticide exposure was established (OR = 1.51; 95% CI: 1.10-2.08). The OR was not affected by the sensitivity analysis. Absence of publication bias was shown with Funnel plot's symmetry and Egger's-test. The sequential addition of studies from the first to the last published showed that the significance was found after the accumulation of 8 studies from 1986 to 2010 (OR = 1.48; 95% CI: 1.08-2.04). Stratified analysis showed that the association was stronger in: the Asian population (OR = 1.74; 95% CI: 1.32-2.30) and patients exposed to insecticides (OR = 1.47; 95% CI: 1.15-1.88). In addition, the biological effects of low doses of pesticides mixture were studied on bone marrow mesenchymal stem/stromal cells (MSCs) from healthy subjects and compared to MSCs from patients with myelodysplastic syndrome (MDS), a pre-leukemic disease. Pesticides alter the expression of aldehyde dehydrogenase-2 (ALDH2) and increased the level of acetaldehyde, with the concomitant induction of oxidative stress, senescence, DNA damage and defective hematopoietic support. These same abnormalities were found in BM-MSCs from MDS patients, suggesting a role of pesticides via ALDH2 in the pathophysiology of MDS.