Identification de nouveaux gènes de déficience intellectuelle par neurogénomique fonctionnelle

par Amélie Cordovado

Projet de thèse en Sciences de la Vie et de la Santé

Sous la direction de Annick Toutain et de Marie-Laure Vuillaume-winter.

Thèses en préparation à Tours , dans le cadre de Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV , en partenariat avec Imagerie et cerveau (laboratoire) et de Equipe 2 - Neurogénomique et Physiopathologie neuronale (equipe de recherche) depuis le 02-10-2018 .


  • Résumé

    La déficience intellectuelle est définie par une diminution des capacités de compréhension d'informations complexes, d'apprentissage de nouvelles informations et des facultés sociales. Elle apparait avant 18 ans et touche 2 à 3% de la population. Les causes sont variées et peuvent être environnementales (exposition à des substances toxiques ou drogues, infections pendant la grossesse) et/ou génétiques (abérrations chromosomiques, mutations, problèmes épigénétiques). Malheureusement, 50 à 60 % des cas de déficience intellectuelle sont de cause inconnue. Ce projet de thèse vise donc à identifier ces causes de déficience intellectuelle. Plus précisément, nous pensons que ces cas non identifiés de déficience intellectuelle sont dus à des mutations "de novo" sur des gènes encore inconnus pour causer la déficience intellectuelle. La récente mise au point du séquençage à haut débit a déjà permis l'identification de plus de 1000 gènes impliqués dans la déficience intellectuelle. Ici, le séquençage à haut débit d'exome sera effectué sur 23 nouveaux patients atteints de déficience intellectuelle modérée à sévère, syndromique ou non spécifique, sans diagnostic posé et sans antécédent familial avec hypothèse de mutations "de novo", ainsi que sur leurs parents. Ce séquençage d'exome des 23 trios sera effectué par le Centre National de génotypage pour 13 nouveaux patients inclus dans le projet HUGODIMS 2 (financements GIRCI-GO et ARS) et par la société Integragen (financement CHU) pour 10 autres patients. Seules les mutations retrouvées chez d'autres individus atteints de déficience intellectuelle (et jamais chez des individus sains), qui semblent être pathologiques et sur des gènes qui ne sont pas encore connus pour causer la déficience intellectuelle seront retenues pour l'étude fonctionnelle. Différents supports biologiques sont disponibles pour l'étude fonctionnelle comme les cellules des patients (lymphocytes, fibroblastes) sur lesquelles l'expression génique et protéique pourra être mesurée ainsi que des modèles cellulaires neuronaux (cultures primaires hippocampiques ou corticales) pour exprimer la mutation afin de déterminer le rôle neurodéveloppemental et physiopathologique du gène candidat. Cette méthode a déjà été utilisée avec succès dans d'autres études et a permis l'identification de plusieurs gènes. Ce projet permettra potentiellement l'identification de 4 à 6 gènes supplémentaires certainement en lien avec le développement neuronal et les fonctions synaptiques.

  • Titre traduit

    Intellectual Disability : Identification of new genes using functional neurogenomics


  • Résumé

    Intellectual disability is characterized by limitations in intellectual functioning and adaptive behavior. It is detected during childhood and it affects around 1% of the population. Environmental (exposure to toxins or drugs, infections during pregnancy) and genetic (chromatic aberrations, mutations, epigenetics) factors can cause intellectual deficiency. However, the cause is unknown for 50 to 60 % of cases. The aim of this project is to identify these causes of intellectual disability. More precisely, these unknown cases could be due to “de novo” mutations on genes that are not yet involved in intellectual disability. Recent development of next-genome sequencing already enabled the discovery of more than 600 genes involved in the disease. In this project, whole exome sequencing will be done on 23 patients suffering from intellectual disability, mild to severe ID, syndromic or not, without being diagnosed and without family history. This Trio sequencing will be done by “le Centre National de génotypage” for 13 patients (HUGODIMS 2 project, GIRCI-GO and ARS funding) and by Integragen society (university hospital funding) for the 10 remaining patients. Only the mutations found in several persons affected by ID (and never found in healthy people), which seem pathologic and on genes not already linked to ID will be kept for functional studies. Several types of cells are available for these functional studies such as patients cells (lymphocyts, fibroblasts) on which gene and protein expression can be measured and primary cultures of mice neurons on which the mutation can be expressed to determined its role on neurodevelopment and on the pathology. This method was already used in previous studies and allowed the identification of several genes. This project could enable the identification of 4 to 6 new genes linked with neurodevelopment and synaptic functions.