La cytidine désaminase APOBEC3A, une puissante enzyme mutagène puissante entraînant des lésions de l'ADN nucléaire

APOBEC3A cytidine deaminase, a potent mutator enzyme leading to nuclear DNA damages

• Auteur / Autrice : Xiongxiong Li
• Direction : Jean-Pierre Vartanian, Simon Wain-Hobson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Oncologie
• Date : Soutenance le 19/10/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Pasteur (Paris). Rétrovirologie moléculaire
• Jury : Président / Présidente : Vincent Maréchal
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Monica Sala
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre-Emmanuel Ceccaldi, Jean-Christophe Pagès

Mots clés

Mots clés contrôlés

Toxicologie génétique

ADN -- Altération

Cytidine

Cancérologie

Mots clés libres

Cytidine désaminase apobec3a

Lésion de l'ADN

Stress génotoxique

Désoxyribonucléase I

Hypoxie

Tumorigenèse

APOBEC3A cytidine deaminase

DNA damage

Tumorigenesis

Résumé

Les enzymes APOBEC3 sont impliquées dans la restriction de la réplication des virus. Des études récentes suggèrent qu’APOBEC3A et APOBEC3B, induisent des mutations dans le génome humain conduisant à l’apparition de cancers. L’incidence à développer un cancer devrait augmenter avec la masse corporelle, une théorie appelée paradoxe de Peto. Les éléphants ont probablement développé différentes manières de se protéger contre le cancer. En effet, Nous avons démontré dans l’étude 1 que l’APOBEC3A de l’éléphant est un puissant mutagène de l'ADN. Dans l'étude 2, nous avons montré que l'APOBEC3A de lapin est strictement orthologue à l'APOBEC3A humain, suggérant que le lapin pourrait être considéré comme un modèle animal utile pour l'étude de l'oncogenèse générée par APOBEC3. Dans l'étude 3, nous avons constaté qu’un stress génotoxique pouvait induire une augmentation de l'expression endogène de l'APOBEC3A par la voie de l'ARN polymérase III, entraînant des lésions de l'ADN chromosomique pouvant ainsi contribuer à la cancérogenèse. En plus des enzymes APOBEC3, d’autres protéines cellulaires peuvent également inhiber la réplication du VHB. Nous avons montré que la DNase I est surexprimée en conditions d’hypoxie conduisant ainsi à une restriction du VHB due à la dégradation de l'ADN viral par la DNase I.

APOBEC3 enzymes play important roles in restricting viral infection. Recent studies suggest that APOBEC3s, especially APOBEC3A and APOBEC3B, may induce mutations in human genome leading to cancer. The incidence of developing cancer should increase with the body mass, yet is not the case, a conundrum referred to as Peto’s paradox. Elephants have probably evolved different ways to protect themselves against cancer. In study 1, we demonstrated that elephant APOBEC3A is a strong inducer of DNA damage. In study 2, we showed that rabbit APOBEC3A enzyme was orthologous to human APOBEC3A, which suggests that rabbit may be a useful small animal model for studying APOBEC3 driven oncogenesis. In study 3, we found that genotoxic stress could induce the upregulation of endogenous APOBEC3A expression through RNA polymerase III pathway, leading to nuclear DNA damage, which may contribute to carcinogenesis. Besides APOBEC3 enzymes, some other cellular proteins may also restrict HBV replication. We have shown that DNase I is overexpressed under hypoxia, which leads to the restriction of HBV due to the degradation of viral DNA by DNase I.