Expositions endogène et exogène aux hormones féminines et risque de Polyarthrite Rhumatoïde: Analyses de cohortes

par Carine Salliot

Projet de thèse en Santé publique - épidémiologie

Sous la direction de Raphaèle Seror.

Thèses en préparation à université Paris-Saclay , dans le cadre de École doctorale Santé Publique , en partenariat avec Immunologie des maladies virales, auto-immunes, hématologiques et bactériennes (laboratoire) et de Faculté de médecine (référent) depuis le 01-10-2018 .


  • Résumé

    La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le rhumatisme inflammatoire chronique le plus fréquent chez l'adulte. Sa physiopathologie complexe fait intervenir des interactions entre agents environnementaux et facteurs génétiques. Le modèle physiopathologique le mieux documenté à ce jour est une interaction entre le tabagisme et les allèles à risque HLA-DRB1 (épitope partagé EP) comme facteur de risque de développer des auto-anticorps spécifiques de la PR (anticorps anti-protéines citrullinées, ACPA) puis les premiers symptômes cliniques de PR. La PR est 3 fois plus fréquent chez la femme. De nombreux arguments plaident pour une association entre hormones féminines et le risque de PR. Ces associations pourraient être retreintes à un phénotype particulier (ACPA + ou -) et faire intervenir d'éventuelles interactions avec les gènes de susceptibilité ou le tabagisme. Les données de la littérature sont cependant discordantes à ce sujet. Les objectifs de ce projet de thèse sont d'étudier l'association entre les expositions hormonales féminines endogènes et exogènes et le risque de développer une PR selon le statut anticorps, et recherche d'éventuelles interactions tabac*facteurs hormonaux et gènes*facteurs hormonaux et. Ces objectifs seront déclinés en 3 principaux axes : Objectif 1 : Etudier l'association entre le risque de PR et les expositions hormonales féminines au sein d'une cohorte de femmes en population générale Objectif 2 : Etudier l'association entre le risque de PR et les expositions hormonales féminines par une étude cas –témoin nichée dans une cohorte de PR récentes Objectif 3 : Etudier l'association entre le risque de PR et les expositions hormonales féminines et l'existence éventuelle interactions gènes-facteurs hormonaux par une étude combinée de ces 2 types de cohortes. La thèse s'inscrit dans le cadre du projet international ENVI-RA (impact of ENVIronmental factors and gene-environment interaction in the development of Rheumatoid Arthritis). Nous aurons également accès aux données de la cohorte française de PR récentes (cohorte ESPOIR). Les recherches seront menées dans deux 2 types cohortes complémentaires : une cohorte en population générale (E3N, France) et une cohorte de PR récentes (Leiden EAC, Pays-Bas et ESPOIR, France). Au sein de la cohorte E3N, les cas de PR ont été validés lors d'une étude dédiée. Les données nécessaires sont disponibles dans les deux cohortes : âge à la ménarche, âge de la ménopause, durée de vie fertile, prise de contraception orale et de traitement hormonal de la ménopause, ainsi que le statut tabagique décrit dans la littérature comme associés à la PR. Dans la cohorte E3N, des modèles de Cox multivariés, utilisant l'âge en échelle de temps, permettront de définir les hazard ratios et leur intervalle de confiance à 95% du risque de PR incidente selon les facteurs d'exposition étudiés. Dans la cohorte Leiden EAC (restreinte aux femmes), une étude cas témoin sera réalisée. La population contrôle est issue d'une étude néerlandaises déjà disponible (étude MEGA). Les Odd Ratios avec leur intervalle de confiance à 95% seront estimés par régression logistique. Les interactions entre gènes et facteurs hormonaux seront étudiées à travers une étude cas témoins nichée dans les 3 cohortes rassemblées, en prenant les cas de PR et les témoins (femmes d'E3N n'ayant pas de PR pour les PR d'E3N et d'ESPOIR, et femmes de l'étude MEGA pour EAC) dont les données génétiques sont disponibles. Toutes les analyses seront ajustées sur le statut tabagique. Ce projet permettra d'identifier d'éventuels facteurs hormonaux associés à la PR, en utilisant différentes méthodes (cohorte prospective et étude cas témoins) à différents stades de la maladie (phase préclinique et maladie débutante). Cette approche complémentaire permettra, si les résultats concordent, d'obtenir des données robustes, bases d'autres recherches ou amenant à des mesures de prévention dans des populations à risque.

  • Titre traduit

    Exposure to endogen and exogen hormonal factors and risk of rheumatoid arthritis: Cohorts' analyses


  • Résumé

    Rheumatoid arthritis (RA) is the most frequent inflammatory rheumatic disease in adults. RA pathogenesis is complex and includes interactions between genes and environmental factors. To date, the most reliable and robust demonstration of such interaction is the link between smoking and some HLA-DRB1 alleles (called shared epitope SE) as risk factor of RA specific auto-antibody production (anti-cyclic-citrullinated peptide antibodies, ACPA) and then, few years later, clinical disease onset. RA is three times higher in women than in men. Numerous evidences plead for an association between female hormonal factors and the risk of RA. These associations would be restricted to ACPA + or ACPA – RA and would involve interactions with genes at risk or smoking. Nevertheless, data from the literature are conflicting. The objectives are to study the link between endogenous and exogenous female hormonal exposure and the risk of developing RA, according to ACPA status. We will also investigate the roles of interactions between smoking*hormonal factors and genes*hormonal factors in RA pathogenesis. These objectives will be developed in 3 main axes: 1st Objective: To study the link between female hormonal exposure and the risk of RA in a general population cohort (the French E3N study) 2nd Objective: To study the link between female hormonal exposure and the risk of RA in a cohort of patients with early Rheumatoid Arthritis (The Leiden EAC, Netherland) 3rd Objective: To study the link between female hormonal exposure and the risk of RA and potential interactions between genes and hormonal factors in a combined study of these 2 type of cohorts. This thesis is part of the international ENVI-RA project (“impact of ENVIronmental factors and gene-environment interaction in the development of Rheumatoid Arthritis”). We will also have acces to the French cohort of early arthritis (ESPOIR) In this context, studies will be conducted in different complementary cohorts: a population-based cohort (E3N, France) and 2 cohorts of early RA patients (Leiden EAC, Netherlands and ESPOIR, France). Among these cohorts, RA cases have already been validated. Hormonal exposures are available in the 3 cohorts: age at menarche, age at menopause, oral contraception, postmenopausal hormonal therapies, as well as tobacco exposure which a well-known risk factor of RA. In the E3N cohort multivariate Cox proportional hazards regression models with age as the time scale will be fitted to determine hazard ratios and 95% confidence intervals for incident RA according to the studied exposition factors. In Leiden EAC, a case-control study will be performed. The control population will be female from the MEGA study and is already available. Odd Ratios with 95% Confidence Intervals will be estimated using logistic regression models. Gene-environment interactions will be studied by a case-controlled study, using the pooled RA cases and matched controls (from E3N for E3N and ESPOIR cohort and from the MEGA study for the EAC cohort) with genetic data available, from the 3 cohorts. All analyses will be adjusted on tobacco exposure This project will allow to identify potential female hormonal factors associated with RA, using 2 methods (prospective cohort and case-control study), at 2 stages of natural history of RA (preclinical and early stages of RA). If results are concordant, these 2 complementary approaches will provide robust data, leading to further studies and preventive actions in women at risk.