Etude du récepteur P2X7, nouveau biomarqueur dans l'évaluation des modulations hormonales et des effets délétères induits par les perturbateurs endocriniens chez la femme enceinte : exploration sur différents modèles cellulaires humains

P2X7 receptor study, a new biomarker for hormonal alterations and adverse effects induced by endocrine-disrupting chemicals in pregnant woman : exploration in different human cell models

• Auteur / Autrice : Sophie Fouyet
• Direction : Patrice Rat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Toxicologie
• Date : Soutenance le 07/10/2022
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cibles thérapeutiques et conception de médicaments (Paris ; 2019-....)
• Jury : Président / Présidente : Xavier Cachet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Xavier Cachet, Sébastien Roger, César Mattei, Mélody Dutot, Gérard Lizard, Cécile Michel, François Sichel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sébastien Roger, César Mattei

Mots clés

Mots clés contrôlés

Exposition aux perturbateurs endocriniens

Placenta

Femmes enceintes

Perturbateurs endocriniens

Récepteur purinergique P2X7

Mots clés libres

Perturbateur endocrinien

Récepteur P2X7

Toxicité placentaire

Hormones stéroïdiennes et polypeptidiques

Huiles essentielles

Endocrine-Disrupting chemical

P2X7 receptor

Placental toxicity

Steroid and polypeptide hormones

Essential oils

Résumé

Les perturbateurs endocriniens (PE) sont des molécules chimiques qui entraînent des perturbations hormonales responsables d'effets néfastes pour la santé humaine. Pendant la grossesse, la femme enceinte est exposée à de nombreux PE via l'alimentation, l'environnement, les produits d'hygiène et de santé. Ils sont de ce fait retrouvés dans de nombreux tissus maternels, y compris le placenta, organe endocrinien essentiel au maintien de la grossesse. L'exposition aux PE durant la grossesse peut entraîner des naissances prématurées et des préeclampsies, principales causes de morbidité maternelles et périnatales. Les mécanismes cellulaires impliqués restent peu clairs, mais quelques études récentes suggèrent que ces pathologies seraient déclenchées par l'activation du récepteur membranaire de dégénérescence P2X7. Notre objectif est d'étudier le rôle du récepteur P2X7 dans les pathologies placentaires induites par les PE afin de mieux comprendre les voies de signalisation sous-jacentes. Nos résultats révèlent que différents PE auxquels la femme enceinte est exposée partagent un biomarqueur de toxicité endocrinienne commun : l'activation du récepteur P2X7 suivie d'altérations mitochondriales. Nous avons démontré sur différents modèles cellulaires endocriniens le lien de réciprocité entre l'activation du récepteur P2X7 induite par les PE et la perturbation de l'homéostasie des hormones stéroïdiennes et polypeptidiques. Ces travaux de thèse mettent en lumière un nouveau mécanisme d'action des PE passant par des mécanismes membranaires et intracellulaires, différents des mécanismes habituellement décrits passant par des récepteurs nucléaires. Cette nouvelle voie permet d'expliquer les modulations hormonales et les effets délétères des PE, ce qui ouvre des perspectives de stratégies préventives et/ou thérapeutiques.

Endocrine-disrupting chemicals are molecules that cause hormonal disruptions responsible for adverse effects on human health. During pregnancy, women are daily exposed to endocrine-disrupting chemicals through food, environment, hygiene, and health products. Consequently, endocrine-disrupting chemicals are found in several maternal tissues, including the placenta. Exposure to endocrine-disrupting chemicals during pregnancy can lead to many adverse pregnancy outcomes such as preterm birth and preeclampsia that are harmful for both the mother and the baby. The cellular mechanisms involved remain unclear, but recent previous studies have suggested that the membrane cell death receptor P2X7 has been reported to trigger the same placental disorders in the clinic. Our objective is to study the role of the P2X7 receptor in pregnancy disorders induced by endocrine-disrupting chemicals in order to better understand the underlying signaling pathways. Our results reveal that different endocrine-disrupting chemicals present in pregnant women share a common biomarker of endocrine toxicity: the P2X7 receptor activation followed by mitochondrial alterations. We have demonstrated in different endocrine cell models the reciprocity link between endocrine-disrupting chemicals-induced P2X7 receptor activation and the disruption of steroid and polypeptide hormone homeostasis. This study highlights a new mechanism of action of endocrine-disrupting chemicals through membrane and intracellular mechanisms, different from the mechanisms usually described through nuclear receptors. This new pathway allows to explain the hormonal modulations and the adverse effects of endocrine-disrupting chemicals, which opens perspectives for preventive and/or therapeutic strategies.