Vers la synthèse totale de la Lannotinidine A

Toward the synthesis of Lannotinidine A

• Auteur / Autrice : Bastien Raison
• Direction : Peter Goekjian, David Gueyrard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 10/12/2021
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Chimie (Lyon ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires (Villeurbanne, Rhône)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Piva
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Peter Goekjian, David Gueyrard, Fanny Roussi, Janick Ardisson, Jieping Zhu
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Fanny Roussi, Janick Ardisson

Mots clés

Mots clés contrôlés

Alcaloïdes

Réaction de Julia modifiée

Synthèse totale

Synthèse organique

Mots clés libres

Synthèse totale

Julia modifée

Quinolizidine

Enamide

Diels-Alder

Analogues

Total synthesis

Modified Julia olefination

Quinolizidine

Enamides

Diels-Alder

Analogues

Résumé

La réaction de Julia modifiée a été étendue à divers dérivés d’acides au sein de notre laboratoire, et notamment sur les imides de manière intramoléculaire. Cette méthodologie permet de synthétiser des bicycles quinolizidines portant une fonction énamide ou vinylsulfone. Nous avons alors choisi d’utiliser cet intermédiaire clé pour effectuer la synthèse totale de la Lannotinidine A, un alcaloïde issu de la famille des Lycopodium isolé en 2005. Ce produit naturel n’ayant jamais été synthétisé, cette thèse présente les différentes approches synthétiques étudiées pour réaliser cette synthèse. L’étude de chaque déconnexion a permis de dégager de nouvelles réactivités de la fonction énamide et l’importance du squelette dans les différentes transformations. L’étude approfondie de chaque déconnexion nous a permis de dégager une voie de synthèse vers le produit naturel avec une réaction de Diels-Alder sur un substrat innovant. Grâce à cette réaction clé, nous avons alors pu synthétiser différents analogues tétracycliques de la Lannotinidine A et identifier les différents stéréoisomères associés. La synthèse d’une bibliothèque d’analogues du produit naturel a permis en plus de dégager des sélectivités dans les différentes étapes de synthèse, dépendantes des diastéréoisomères.

The scope of the modified Julia olefination has previously been broadened to various carboxylic acid derivatives in our laboratory, and more particularly to imides in an intramolecular fashion. This methodology allows us access to bicyclic quinolizidines bearing an enamide or vinylsulfone moiety. We chose to use this key intermediate in the total synthesis of the Lannotinidine A, a Lycopodium alkaloid isolated in 2005. The natural product has never been synthesized before, and this thesis describes various synthetics approaches studied in order to obtain it. Examination of each disconnection revealed new reactivities of the enamide functional group and highlighted the importance of the rings system in the different transformations. Thorough study of each disconnection unlocked a synthetic pathway toward the natural product using the Diels-Alder reaction on an innovative substrate. Thanks to this key reaction, various tetracyclic analogues of Lannotinidine A were synthesized, and the different stereoisomers identified. The synthesis of a library of analogues of the natural product also allowed for stereoselectivity rationalization on each step, depending on the diastereoisomer used.