Génotoxicité mitochondrial chez les usagers de drogues en intraveineuse.

par Mélusine Durand

Projet de thèse en Biologie Santé

Sous la direction de Jean-Pierre Moles et de Nicolas Nagot.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé , en partenariat avec PCCI - Pathogenèse et Contrôle des Infections Chroniques (laboratoire) depuis le 02-10-2018 .


  • Résumé

    Les mitochondries sont des organites essentiels à la production énergétique cellulaire. Elles possèdent leur propre ADN (ADNmt), une molécule d'acides nucléiques double brin d'environs 16 500 pb. Pas moins de 1000 copies d'ADNmt sont retrouvés dans chaque cellule, bien que cela puisse varier selon le type cellulaire considéré. Comme l'ADN génomique, l'ADNmt peut être l'objet de mutations. Celles-ci surviennent physiologiquement avec l'âge, mais peuvent aussi être associées à des pathologies, dont les plus connues sont les maladies héréditaires mitochondriales. Cependant, ces mutations peuvent aussi être acquises; durant ces dernières décennies, des scientifiques ont montré que l'ADNmt était sensible à des composés, appelés mitotoxiques, comme la fumée de cigarette, les radiations, certains médicaments (comme les antirétroviraux), certaines drogues (héroïnes, méthamphétamine…) et même certains virus (virus de l'hépatite C, VIH…). Ces mutations peuvent s'accumuler dans les cellules et avoir des répercussions sur le métabolisme cellulaire, plusieurs mois voir années après l'exposition: c'est ce que l'on appelle la toxicité mitochondriale « à long terme ». Cette toxicité est impliquée dans plusieurs pathologies hétérogènes comme le cancer, les maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson), certains troubles psychiatriques, des maladies cardio-vasculaires, des maladies auto-inflammatoires et auto-immunitaires. Parmi la population usagers de drogues en intraveineuse (UDIV) de Hai-Phong (Vietnam), nous souhaitons documenter la sensibilité de cette population particulière à trois mitotoxiques: les virus (hépatite C et/ou VIH), l'exposition aux analogues nucléosidiques (antirétroviraux et traitements de l'hépatite C), l'usage de drogues (héroïne, méthamphétamine) et étudier le lien entre toxicité mitochondriale et troubles psychiatriques (troubles dépressifs et troubles psychotiques). Nous déterminerons pour cela le nombre de copies d'ADN mitochondrial par cellule et le pourcentage de délétion de l'ADNmt à partir d'échantillon sanguins, avant d'approfondir les recherches par le séquençage de l'ADN mitochondrial de certains échantillons afin de permettre l'identification plus précise de certaines mutations.

  • Titre traduit

    Mitochondrial toxicity among people who inject drugs


  • Résumé

    Mitochondrion is an organelle which plays a key role in generating cell's energy. It possesses its own DNA, a circular double strands molecule of 16 569 bp, called the mitochondrial DNA (mtDNA). No less than 1000 copies of mtDNA can be found in each cell, though this number can vary, depending on cell type . Like genomic DNA (gDNA), mtDNA can be affected by mutations. If they occur physiologically, with age for exemple, mutations of the mtDNA can also be associated with diseases. The most well-known are the inherited ones, grouped into the Mitochondrial Diseases Syndromes, though these mutations can also be acquired. During the last decades, scientists show that numerous factors, called mitotoxics, could lead to mtDNA mutations including: cigarettes smoke, radiations, pollution, pharmaceutical drugs such as antiretrovirals (ARVs), but also drugs (heroin, methamphetamine…) and even viruses (Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis C Virus (HCV)…)… If these mutations accumulate into cells, this can have consequences on cellular metabolism, even months to years after the exposition, in what we called « long term » mitochondrial toxicity. Diverse tissues can be affected: muscles, heart, brain, optic nerve... mtDNA mutations have been in fact linked to several diseases including cancers, neurodegenerative disorders such as Alzheimer and Parkinson's diseases, psychiatric disorders, cardiovascular diseases, diabetes, auto inflammatory and auto immune diseases. Among a population of people who inject drug (PWID) in Hai-Phong (Vietnam), our project is to document mitochondrial genotoxicity among a particular population who is cumulating risk factors, focus on four principals axes: viral infections (with HCV and/or HIV), nucleoside analogues use (ARVs and/or direct acting antivirals (DAAs)), drug consumption (heroin, methamphetamine) and psychiatric disorders (mood disorders or psychotic syndromes). For this, we will determine copy number of mitochondrial DNA and percentage of mitochondrial DNA deletion for each individus. We will then sequenced some mtDNA samples in order to identify more specifically the mutations implicated in the mitochondrial genotoxicity of this population.