Approche thérapeutique de la Sclérose Latérale Amyotrophique

par Guillaume Wurtz

Projet de thèse en Sciences pharmacologiques

Sous la direction de Françoise Piguet.

Thèses en préparation à université Paris-Saclay , dans le cadre de École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....) , en partenariat avec ICM - Institut du cerveau et de la moelle épinière (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2018 .


  • Résumé

    La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA), également appelée maladie de Charcot, est une pathologie neurodégénérative des motoneurones de l'adulte. Son incidence de 2 à 3 nouvelles personnes affectées par an pour 100 000 personnes en fait la troisième pathologie neurodégénérative la plus fréquente après la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson. La SLA débute généralement entre 50 et 60 ans, bien que des mutations génétiques conduisent à des formes plus précoces pouvant toucher le jeune adulte. Ces dernières sont retrouvées dans les gènes (FUS, C9ORF72, SOD1, SMCR8), cependant la majorité des cas restent sporadiques. La SLA est caractérisée par une dégénérescence à la fois des motoneurones du cortex moteur (motoneurones supérieurs) et des motoneurones du tronc cérébral et de la moelle épinière (motoneurones inférieurs). Les principaux symptômes sont une dysarthrie ainsi qu'une dysphagie, une faiblesse musculaire suivi d'une atrophie et à un stade terminal, une paralysie musculaire responsable d'une déficience respiratoire fatale. Une fois diagnostiqués, les patients présentent généralement une espérance de vie comprise entre 3 et 5 ans. Seuls deux traitements sont à ce jour disponibles, à savoir le riluzole et l'édaravone. Néanmoins, leurs bénéfices thérapeutiques sont faibles et ne permettent une prolongation de la vie que de quelques mois. De nombreuses études ont montré que le métabolisme du cholestérol intracérébral est impliqué dans de nombreuses pathologies neurodégénératives, en particulier les maladies d'Alzheimer, Huntington et Niemann-Pick C. Le cholestérol joue un rôle essentiel dans la physiologie des neurones du développement embryonnaire jusqu'à l'âge adulte. C'est un élément essentiel des membranes, dont la composition influe directement sur la transmission synaptique mais aussi sur les fonctions cellulaires essentielles comme l'autophagie, la clairance des protéines agrégées et finalement la survie neuronale. L'excès de cholestérol est toxique pour les neurones. Pour être éliminé, le cholestérol doit être converti en 24S-hydroxycholesterol qui est capable de passer librement la barrière hémato-encéphalique. Cette étape est médiée par une enzyme pour l'instant garder confidentiel. Notre équipe a récemment montré que le métabolisme du cholestérol cérébral est affecté dans plusieurs maladies neurodégénératives : Alzheimer1–3, Huntington et ataxie spino-cerebelleuses (SCA3). Une étude récente montre également un défaut du métabolisme du cholestérol dans le liquide céphalo-rachidien de patients ALS avec notamment une augmentation du cholestérol et une diminution du 24S-hydroxycholesterol Notre objectif est d'évaluer le potentiel thérapeutique de la modulation du cholesterol dans la SLA.

  • Titre traduit

    Gene therapy for Amyotrophic Lateral Sclerosis


  • Résumé

    The Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), also named Charcot disease, is a neurodegenerative disease of the adult motoneuron. Affecting 2 or 3 individuals out of 100000 per year, the pathology ranks at the third place after Alzheimer's and Parkinson disease in terms of frequency. The ALS is characterized by the loss of neurons from the motor cortex (upper motoneurons) but also the neurons from the brainstem and the spinal cord (lower motoneurons). The symptoms begin with a muscle weakness, followed by an atrophy and, in the final step, by a total paralysis responsible for a respiratory failure leading to the death. Besides, the patient has 3 to 5 years to live after diagnosis. Several studies proved that intracerebral cholesterol metabolism is involved in many neurodegenerative disorders, particularly Alzheimer's disease, Huntington and Niemann-Pick C. The cholesterol plays an essential role in the physiology of neurons from the development to the adult stage. It is a component of the double lipidic membrane, whose composition influences directly the synaptic transmission, the autophagy, and the clearance of protein aggregates and also the neuron survival. An excess of cholesterol is toxic for neurons. Normally, to be removed, cholesterol has to be transformed into 24S-hydroxycholesterol which is able to pass the blood brain barrier. This crucial reaction is mediated by an enzyme which is for the moment confidential. Moreover, our team has recently showed that the cholesterol metabolism plays an important role in the development or aggravation of some neurodegenerative disorders including: Alzheimer, Huntington and the spinocerebellar ataxia (SCA3). Indeed, the level of CY46A1- the cholesterol metabolism key enzyme- decreases in mouse models and patients suffering from that pathology. We have already established the therapeutic role of an administration of an adeno-associated virus (AAV) coding for CYP46A1 and its effect on the clearance of protein aggregates, the transmission and the synaptic plasticity but also the neuron survival, in different murine models. In addition, a recent study is showing a default in cholesterol metabolism in the cerebrospinal fluid of ALS patient, correlated with an increase in cholesterol and a decrease in 24S-hydroxycholesterol. We have two objectives: 1/ To evaluate the therapeutic potential of the modulation of cholesterol metabolism in ALS. 2/ To optimize the gene therapy delivery protocol (administration site/serotype), allowing us to set up a study improving the tolerance and the efficiency dose, leading to a clinical study among patients suffering from ALS.