Le rôle du complexe GATOR1, régulateur en amont de la voie mTORC1, dans la fonction mitochondriale

The role of GATOR1 complex, upstream regulator of mTORC1 pathway, in mitochondrial function

• Auteur / Autrice : Yahir Alberto Loissell Baltazar
• Direction : Svetlana Dokudovskaya
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 13/12/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Aspects métaboliques et systémiques de l'oncogénèse pour de nouvelles approches thérapeutiques (Villejuif, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté de médecine
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Renaud Legouis
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nadine Camougrand, Carlos Pérez-Plasencia, Mojgan Djavaheri-Mergny, Sara Baldassari
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nadine Camougrand, Carlos Pérez-Plasencia

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dynamique mitochondriale

Mitochondries

Complexe mTORC1

Mots clés libres

Mtorc1

Mitochondries

Gator

Mtorc1

Mithocondria

Sea/gator

Résumé

Le mammalian Target of Rapamaycin (mTOR) est une serine-thréonine kinase, sous-unité principale des deux complexes, mTOR complex 1 (mTORC1) et mTORC2. La voie de mTORC1 est une des plateformes centrales de la signalisation cellulaire. Ce complexe répond à une variété de signaux, tels que les niveaux d'énergie, d'oxygène et de nutriments, ainsi que des facteurs de croissance et de dommage de l'ADN. La voie de mTORC1 a un rôle clé dans la régulation de la fonction mitochondriale, dans le contrôle de la biogénèse et la dynamique mitochondriale et la dégradation sélective des mitochondries endommagées ou non-fonctionnelles. La majorité des détails concernant ces mécanismes de régulation, est encore inconnue. Un des principaux régulateurs en amont de la voie mTORC1 en réponse aux acides aminés est le complexe GAP-activity towards RAGs (GATOR), composé du DEPDC5, NPRL2 et NPRL3. Ces 3 composants sont notamment classés comme des suppresseurs de tumeurs. Une interaction entre la mitochondrie et le complexe SEACIT (homologue de GATOR1), a été trouvée chez la levure dont les souches avec des délétions pour les protéines de ce complexe, ont montré une déficience du métabolisme oxydatif et des mécanismes de la dégradation mitochondriale. Cependant, savoir si ces fonctions du SEACIT sont conservées chez les mammifères est une question ouverte. Dans ce travail de thèse, nous montrons que les protéines du complexe GATOR1 peuvent être localisées dans la mitochondrie. Dans les cellules HEK 293, le knockdown des protéines GATOR1 déclenche des altérations significatives de la morphologie mitochondriale, et aussi sur des mécanismes de fission et fusion mitochondriale, change le taux de consommation d'oxygène et impact la polarisation de la membrane mitochondrial. En conclusion, nos résultats montrent que, dans un modèle de cellules humaines, la voie mTORC1 peut en partie moduler la fonction mitochondriale à travers le complexe GATOR1.

The mammalian Target of Rapamycin (mTOR) is a serine-threonine kinase and the core subunit of two complexes, mTOR complex 1 (mTORC1) and mTORC2. mTORC1 pathway is one of the central hubs of cellular signaling. It responds to a variety of signals, such as energy, oxygen and nutrient levels, growth factors, DNA damage, etc. mTORC1 pathway has a key role in regulation of mitochondrial function and controls mitochondrial biogenesis, dynamics, and selective degradation of damaged or non-functional mitochondria. Many details of this regulation remain unclear. One of the main upstream regulators of mTORC1 in response to amino acid availability is the GAP-activity towards Rags (GATOR1) complex composed of DEPDC5, NPRL2 and NPRL3. All three components of GATOR1 are tumor suppressors. An interaction between mitochondria and GATOR1 homologue (SEACIT complex) was demonstrated in yeast, which have impaired oxidative metabolism and mitochondria degradation upon deletion of SEACIT proteins. Whether these functions are conserved in mammals is unknown. Here, we demonstrate that mammalian GATOR1 components are localized at the mitochondria. Knockdown of GATOR1 proteins in HEK 293 cells trigger a significant alteration of mitochondrial morphology, and mitochondrial fusion and fission events, impacts oxidative metabolism, and triggers dysfunctions in mitochondrial membrane polarization. Taken together, our results show that in human cells mTORC1 pathway modulates mitochondrial function in part via the GATOR1 complex.