Conception de nanoparticules de seconde génération issues d’AGuIX® pour une application en oncologie

Design of second generation nanoparticles fromAGuIX for application in oncology

• Auteur / Autrice : Paul Rocchi
• Direction : François Lux, Olivier Tillement
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 06/10/2022
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Chimie (Lyon ; 2004-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Lumière Matière
• Jury : Président / Présidente : Nadine Millot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François Lux, Olivier Tillement, Stéphane Roux, Laurent David
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nathalie Mignet, Stéphane Roux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Teneur en cuivre

Tissus (histologie)

Nanomédecine

Innovation

Cancer -- Thérapeutique

Emploi en thérapeutique

Nanoparticules

Mots clés libres

AGuIX

Cancer

Nanomèdecine

Radiosensibilisation

Bismuth

Cuivre

Nanoparticules

AGuIX

Cancer

Nanoparticles

Nanomedicine

Radiosensitization

Bismuth

Copper

Résumé

Avec environ 19,3 millions de nouveaux cas et près de 10,0 millions de décès survenus en 2020, le cancer est l’une des causes majeures de mortalité dans le monde. Le nombre de nouveau cas ne devrait pas cesser d’augmenter avec une augmentation de 47 % de nouveaux cas (28,4 millions de cas) attendu d’ici 2040 [1]. La recherche dans le développement de nouveaux outils de diagnostic et de nouveaux traitements est donc primordiale pour affronter cette maladie. Dans ce contexte, l’Institut Lumière Matière (ILM, Lyon, France) a développé une nanoparticule : AGuIX® (Activation et Guidage de l’Irradiation X). D’un diamètre hydrodynamique de 5 nm, elle est constituée d’un cœur de polysiloxanne présentant à sa surface des complexes de gadolinium. Ces complexes permettent un usage comme agent de contraste en Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM) et améliore l’efficacité de la radiothérapie (effet radiosenibilisant). Cette nanoparticule est aujourd’hui exploitée par la société NH Theraguix (NHT, Grenoble, France) afin de rejoindre l’arsenal de lutte contre le cancer au travers de plusieurs essais cliniques (métastases cérébrale NCT03818386/NCT02820454, glioblastome NCT04881032, cancer du col de l’utérus NCT03308604, cancer du poumon NCT04789486). Cette thèse se focalise premièrement sur la caractérisation complète de la nanoparticule AGuIX®. La détermination des caractéristiques physico-chimiques est essentielle pour comprendre et évaluer le devenir d’AGuIX® dans l’organisme et répondre précisément aux questions du régulateur tel que l’Agence Nationale de Sureté du Médicament (ANSM) en France, ou Food and Drug Administration (FDA) aux USA. Dans un second temps, la thèse traite du développement de nouvelles nanoparticules issues d’AGuIX® présentant de nouveaux effets thérapeutique. Pour cela, on a cherché : 1) à générer des groupes complexant à la surface de la nanoparticule afin de diminuer l’excès de Cu2+ constaté dans les tissues tumoraux. Cette stratégie de déplétion du cuivre ajoute des propriétés anti-tumorales à la nanoparticule en plus de son effet radiosensibilisant ; 2) à augmenter l’effet radiosensibilisant de la nanoparticule en remplaçant une partie des complexes de gadolinium par des complexes de bismuth.

With an estimated 19.3 million new cases and nearly 10.0 million deaths in 2020, cancer is one of the leading causes of death in the world. The number of new cases is expected to continue to rise with a 47% increase in new cases (28.4 million cases) expected by 2040 [1]. Research in the development of new diagnostic tools and new treatments is therefore essential to face this disease. In this context, the Institut Lumière Matière (ILM, Lyon, France) has developed a nanoparticle called AGuIX® (Activation et Guidage de l’Irradiation X). With a hydrodynamic diameter of less than 5 nm, it consists of a polysiloxane core with gadolinium complexes on its surface. These complexes can be used as contrast agents in Magnetic Resonance Imaging (MRI) and improve the effectiveness of radiotherapy (radiosensitizing effect). The company NH Theraguix (NHT, Grenoble, France) to lead this innovative nanoparticle now exploits this nanoparticle in the arsenal of fight against cancer through several clinical trials (brain metastasis NCT03818386/NCT02820454, glioblastoma NCT04881032, cervical cancer NCT03308604, lung cancer NCT04789486). This thesis focuses first on the complete characterization of the AGuIX® nanoparticle. The determination of the physico-chemical characteristics is essential to understand and evaluate the fate of AGuIX® in the body and to answer precisely the questions of the regulator such as the Agence Nationale de Sureté du Médicament (ANSM) in France, or Food and Drug Administration (FDA) in the USA. In a second step, the thesis deals with the development of new nanoparticles from AGuIX® presenting new therapeutic effects. For this purpose, we have tried: 1) to generate complexing groups on the surface of the nanoparticle in order to decrease the excess of Cu2+ found in tumor tissues. This copper depletion strategy adds anti-tumor properties to the nanoparticle in addition to its radiosensitizing effect; 2) to increase the radiosensitizing effect of the nanoparticle by replacing part of the gadolinium complexes with bismuth complexes.