Valorisation de la molécule 5-HMF via le réarrangement Aza-Piancatelli pour la synthèse de nouvelles cyclopenténones spirocycliques

Valorization of 5-HMF Molecule via Aza-Piancatelli Rearrangement for the Synthesis of New Spirocyclic Cyclopentenones

• Auteur / Autrice : Eman Dokmak
• Direction : Florence Popowycz, Sylvie Sanchez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 28/06/2022
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Chimie (Lyon ; 2004-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : ICBMS - Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires - UMR 5246 (Villeurbanne, Rhône)
• Jury : Président / Présidente : Bruno Andrioletti
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Florence Popowycz, Sylvie Sanchez, Jean-François Betzer, David Leboeuf, Sandrine Bouquillon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-François Betzer, David Leboeuf

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cyclopenténones

Cyclisation (chimie)

5-hydroxyméthylfurfural

Innovation

Synthèse (chimie)

Mots clés libres

Biomasse

Hydroxyméthylfurfural

Réarrangement d’aza-Piancatelli

Réaction intramoléculaire

Cyclopenténones spirocyclique

Biomass

Hydroxymethylfurfural (5-HMF)

Aza-Piancatelli rearrangement

Intramolecular reaction

Spirocyclic cyclopentenones

Résumé

Parmi les molécules plate-forme, le 5-hydroxyméthylfurfural (5-HMF) est une molécule représentative pour son utilisation en synthèse chimique fine dans de nombreuses études. Il est obtenu à partir d’hexoses et sa structure chimique porte trois fonctions différentes (un noyau furane, une fonction aldéhyde et un alcool primaire). Si sa stabilité limitée a pu restreindre ses applications, il a néanmoins conduit au développement continu de diverses voies de synthèse vers de nouveaux intermédiaires ou dérivés de synthèses. En 1976, Piancatelli et ses collègues ont découvert la conversion directe de 2-furylcarbinols en 4-hydroxycyclopenténones dans un système aqueux acide. Depuis lors, de nombreux chercheurs ont concentré leurs recherches sur le mécanisme de la réaction diastéréosélective de Piancatelli et ses applications. Les dérivés obtenus représentent des précurseurs de nombreux produits naturels et sont à la base de plusieurs composés pharmaceutiques et bioactifs. Outre le développement d’une version intramoléculaire de la réaction de Piancatelli, des variations de l’atome nucléophile ont donné les réactions dérivées « C et aza-Piancatelli », tandis que l’utilisation de catalyseurs ou de groupes fonctionnels chiraux ont permis d’induire une énantiosélectivité. Il y a dix ans, le réarrangement d’aza-Piancatelli ainsi que sa version intramoléculaire ont été rapportés. Cette méthode est devenue connue pour la synthèse de 4-aminocyclopenténones et de nouveaux spirocycles. De nombreuses études sur la cyclisation aza-Piancatelli ont sélectionné le triflate de dysprosium(III) (Dy(OTf)3) comme le catalyseur le plus sélectif et le plus efficace conduisant aux cyclopenténones avec d'excellents rendements et une grande diastéréosélectivité. Deux objectifs principaux ont été abordés dans ce projet de doctorat, tous deux axés sur la valorisation du 5-HMF à travers la réaction d’aza-Piancatelli, intermoléculaire puis intramoléculaire. Parmi les exemples décrits dans la littérature, la formation d’amino cyclopenténones possédant un centre quaternaire en position 4 était rarement mentionnée. Dans la première partie du manuscrit, nous avons donc synthétisé plusieurs 2-furylcarbinols substitués en C-5, pour être engagés dans la réaction d'aza-Piancatelli. Malheureusement, aucun de nos substrats n'a subi de cyclisation d’aza-Piancatelli, conduisant principalement à des alkylations de Friedel-Crafts. Le deuxième objectif de cette thèse était d’utiliser le fait que le 5-HMF soit une molécule bi-fonctionnelle en C-2 et C-5, ouvrant de nouveaux horizons dans la réaction intramoléculaire d’aza-Piancatelli. Nous avons ciblé de nouveaux spirocycles à partir de nouveaux substrats d’aza-Piancatelli élaborés en plusieurs étapes à partir du 5-HMF. Anilines diversement substituées et benzylhydroxylamines déjà connues pour masquer efficacement les alkylamines ont été utilisées comme nucléophiles. Plusieurs substrats cibles ont été obtenus en 7 à 8 étapes à partir du 5-HMF et d'amines ou d’anilines, en présence de groupements protecteurs chimiosélectifs. Nous avons ensuite optimisé les conditions de la réaction d’aza-Piancatelli en étudiant différents systèmes catalytiques et différents paramètres réactionnels. Les conditions identifiées jusqu’à présent utilisent Dy(OTf)3 comme catalyseur à 10 mol% dans le nitrométhane à 80°C. Les nouveaux composés spirocycliques synthétisés présentent les caractéristiques suivantes ayant un atome d'oxygène supplémentaire dans l’hétérocycle azoté, contrairement aux exemples précédemment rapportés. Dans cette partie, nous avons pu synthétiser une gamme de cyclopenténones azaspirocycliques [4,5] et [4,6] avec des rendements modestes à excellents avec diverses substitutions.

In the past decades, the exploitation of biomass-derived platform molecules has gained an obvious interest in the production of bulk and fine chemicals due to the scarcity in fossil fuel reservoirs and due to the increasing awareness of environmental issues. Among platform molecules, 5-hydroxymethylfurfural (5-HMF) has been a representative molecule for the use in fine chemical synthesis by numerous studies. It is obtained from C-6 sugars with a chemical structure bearing three different functionalizations. Yet, its limited stability confined its applications and led to a continuous development of mild synthetic routes toward novel fine chemicals. In 1976, at the University of Rome, Piancatelli and coworkers discovered the direct conversion of 2-furylcarbinols to 4-hydroxycyclopentenones in an acidic aqueous system. Since then, significant number of researchers focused their studies on Piancatelli’s reaction mechanism and its applications. The delivered motifs represent precursors of many natural products and platforms for several pharmaceutically and biologically active compounds. In addition to the intramolecular version discovery of Piancatelli reaction, continuous achievements were reported leading to carbon and aza-Piancatelli variants. One decade ago, aza-Piancatelli rearrangement as well as its intramolecular version was reported. This method started to be known for the synthesis of 4-aminocyclopentenones and novel spirocycles. The majority of studies in aza-Piancatelli cyclization selected dysprosium(III) triflate (Dy(OTf)3) as the most selective and efficient catalyst in producing aza-Piancatelli products in excellent yields and with high diastereoselectivity. There were two main objectives addressed in this PhD project. The first was to target quaternary carbon center in C-4 position due to the lack of substitution on the C-4 position in the intermolecular aza-Piancatelli rearrangement. In this aspect, through the first part of our manuscript, we synthesized various C-5 substituted 2-furylcarbinols, to be engaged in aza-Piancatelli reaction. Unfortunately, none of our substrates underwent aza-Piancatelli cyclization, leading mostly to Friedel-Crafts alkylations. The second objective of my thesis aimed to explore strategies toward biomass valorization via investing in 5-HMF as a bio-based derived platform. 5-HMF, with its C-2 and C-5 bi-functionalized potential opens new horizons in intramolecular aza-Piancatelli reaction. Through this part, we were able to synthesis a scope of [4.5] and [4.6] azaspirocyclic cyclopentenones in modest to excellent yields with various substitutions. We targeted new spirocycles from 5-HMF building blocks’ elaborations and expand the scope of the amine nucleophiles using aniline and alkylamines surrogates (used classically as masked amines). The employment of benzylhydroxylamines for instant would solve the alkylamines limitation in aza-Piancatelli rearrangement by revealing a free secondary amine upon cleaving benzyl group. We had started this project by synthesizing the target precursors for intramolecular aza-Piancatelli reaction from 5-HMF molecules and amine nucleophiles through 7 or 8 challenging multistep synthesis. Through these multi-steps, we had to deal with chemoselective protecting groups in order to functionalize the intermediates selectively. Then we optimized the aza-Piancatelli reaction conditions based on our synthesized precursors by investigating various catalytic systems as well as, we played with the different parameter to find the optimal conditions. The proper conditions have engaged Dy(OTf)3 as a catalyst in 10 mol% using nitromethane at 80°C. The novel synthesized spirocyclic compounds features extra oxygen atom in the carbon-ring unlike the previously reported examples. Globally, both parts of the project were valorization of 5-HMF via aza-Piancatelli reaction.