Interactions fonctionnelles entre PARP1 et BRCA2 dans le maintien de la stabilité des génomes

par Isaac Dumoulin

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Aura Carreira.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....) , en partenariat avec Stress génotoxiques et Cancer (laboratoire) , Recombinaison homologue et Cancer (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (1970-2019) (établissement de préparation de la thèse) depuis le 30-09-2018 .


  • Résumé

    BRCA2 est un gardien de la stabilité des génomes de par son rôle dans la réparation des cassures double-brin (CDB) par recombinaison homologue. PARP1 est un enzyme pivot de la réparation des cassures simple-brin. Les cassures simple-brin non réparées sont converties en CDB au cours de la réplication, expliquant que l'inhibition de PARP1 est létale en absence de BRCA2. Néanmoins, BRCA2 et PARP1 interagissent pour protéger les fourches de réplication de dégradations inappropriées et l'absence de PARP1 restaure partiellement la viabilité des cellules déficientes pour BRCA2. Les interactions fonctionnelles entre BRCA2 et PARP1 sont donc complexes et peu comprises. Une approche protéomique a permis d'identifier une interaction directe entre PARP1 et BRCA2 en réponse aux dommages de l'ADN et BRCA2 stimule l'activité d'auto-Parylation de PARP1. Ce projet a pour objectif de décrypter la fonctionnalité de cette interaction dans la réparation de CDB et dans la réponse au stress de réplication.

  • Titre traduit

    Understanding the functional interaction of PARP1 and BRCA2 in mantaining genome integrity


  • Résumé

    BRCA2 is a key protein in the maintenance of genome integrity through its role in DNA repair by homologous recombination (HR). PARP1 is an important enzyme for base excision repair and thus for the repair of single-strand DNA breaks (SSBs). If left unrepaired, SSBs may convert to DSBs during replication. In addition, both BRCA2 and PARP1 have been involved in the protection of stalled replication forks from degradation. Moreover, loss of PARP1 rescues the viability of BRCA2 deficient cells. Despite of these findings, the interplay between these two proteins in the context of DSB repair and of replicative lesions remains poorly understood. Using a proteomics approach, we identified PARP1 as a partner of BRCA2 in DNA damage conditions. We have confirmed that BRCA2 directly associates and enhances the PARP1 activity. In this project, we will use genetic tools to decipher the mechanism by which BRCA2 and PARP1 maintain genome integrity in the context of DSB repair and replicative lesions.