Hétérochromatine, expression des rétrotranspopons et dérégulation du transcriptome dans la leucémie myelomonocytaire chronique

par Donia Hidaoui

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Françoise Porteu.

Thèses en préparation à université Paris-Saclay , dans le cadre de École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....) , en partenariat avec Cellules souches hématopoïétiques et développement des hémopathies myéloïdes (laboratoire) , Vieillissement du tissu hématopoïétique (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement opérateur d'inscription) depuis le 01-10-2018 .


  • Résumé

    Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) sont capables de s'auto-renouveler et de produire tous les lignages cellulaires du sang. Une perturbation de l'homéostasie du tissu hématopoïétique, caractérisée par une diminution des fonctions des CSH, une diminution de la lymphopoïèse et l'accumulation des cellules du lignage myéloïdes, est observée au cours du vieillissement et dans des hémopathies malignes liées au vieillissement telles que la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC). L'épigénétique impliquée dans la conformation de la chromatine est un des acteurs majeurs de la régulation de l'hématopoïèse. Des mutations dans des facteurs contrôlant la méthylation de l'ADN et des histones s'accumulent avec l'âge et sont retrouvées aussi chez des patients atteints de LMMC. Le co-répresseur transcriptionnel TRIM28 (KAP1), en recrutant des histones méthyl transférase (HMT) dépose la marque H3K9me3 et induit la méthylation de l'ADN. L'état de la chromatine joue un rôle important dans le maintien de l'intégrité génomique. En effet, la condensation de la chromatine par KAP1 et H3K9me3 est requise dans les premières étapes de la réponse aux dommages à l'ADN (DDR). H3K9me3 et KAP1 sont aussi impliqués dans la répression des éléments transposables (ET). Nous avons montré qu'une diminution de H3K9me3 dans les CSH âgées est associée à l'expression incontrôlée des ET et est responsable d'une perte de fonction des CSH au cours de l'âge. Ces effets peuvent être inhibés par la thrombopoiétine (TPO)n une cytokine qui joue un rôle crucial dans lauto-renouvellement des CSH et la réparation des cassures double brin dans ces cellules. Le but du projet de thèse est de tester si une down-régulation de l'axe TPO-KAP1-H3K9me3 pourrait être impliquée dans le vieillissement des CSH, leur perte de différenciation et la pathogenèse de la LMMC, en induisant une expression anormale des ET et une instabilité génomique.

  • Titre traduit

    Heterochromatin changes at the origin of transposable element expression and transcriptional deregulation in chronic myelomonocytic leukemia


  • Résumé

    Age greatly affects the hematopoietic tissue, leading to changes in the long-term hematopoietic stem and progenitor cell (HSC/HSPC) differentiation potential, increased myeloid cell counts and diminished adaptative immune response. It promotes the onset of myeloid malignancies such as chronic myelomonocytic leukemia (CMML), a disease classified as a myelodysplastic syndrome /myeloproliferative neoplasm (MDS/MPN). Understanding the molecular mechanisms governing this transformation will help improving healthy aging. Epigenetic factors controlling DNA and histone methylation are key HSC regulators and are often mutated in CMML. Retrotransposable elements (TEs) constitute a great source of genomic instability and gene expression changes in cancers. The corepressor TRIM28, by mediating H3K9me3 deposition and DNA methylation, plays a key role in TE repression. We showed that mouse and human HSC aging is associated with a decline in heterochromatin associated with TE uncontrolled expression. In mice, this is responsible for DNA damage accumulation and HSC loss of function. However, the contribution of heterochromatin decline in CMML pathogenesis has never been addressed. We have also found that in mouse HSCs, TE expression is restrained by thrombopoietin (TPO), a cytokine required to maintain HSC genomic stability. We propose that TE expression and/or mobilization due to a defective TPO/TRIM28/H3K9me3 axis is responsible for CMML pathogenesis through DNA damage accumulation and transcriptomic changes. This would be the first study showing the involvement of a cytokine in regulating HSPC epigenome and could lead to the identification of therapeutic targets to treat such age-associated pathologies. The PhD project aims at investigating these little explored molecular processes.