Myopie temporelle et pharmacocinétique dans l'addiction à la cocaïne

par Ludivine Canchy

Projet de thèse en Neurosciences

Sous la direction de Serge Ahmed.

Thèses en préparation à Bordeaux , dans le cadre de Sciences de la Vie et de la Santé , en partenariat avec Bézard (laboratoire) et de Prise de décision pathologique dans l'addiction (equipe de recherche) depuis le 01-09-2017 .


  • Résumé

    L'addiction à la cocaïne est un trouble comportemental qui touche plusieurs millions de personnes en Europe. L'étude des mécanismes neurobiologiques de ce trouble repose beaucoup sur l'utilisation de modèles animaux, généralement des rats ou des souris. Dans la situation expérimentale standard, ces animaux ont accès à la cocaïne sans autre choix possible. Dans ces conditions assez artificielles, il est difficile de savoir si leur consommation de cocaïne est influencée par un état d'addiction ou plutôt par l'absence d'autres récompenses disponibles. En fait, quand on offre à des rats une autre récompense pendant l'accès à la cocaïne (e.g., de l'eau sucrée pendant quelques secondes), la vaste majorité d'entre eux s'abstient pour l'option alternative. Ce résultat semble difficile à réconcilier avec le fait, par ailleurs bien établi, que la cocaïne provoque une stimulation supranormale en intensité et en durée des circuits de la récompense du cerveau (notamment des neurones dopaminergiques) comparée à celle provoquée par d'autres récompenses (y compris par l'eau sucrée). Ce paradoxe apparent peut être résolu si on tient compte de la pharmacocinétique de la cocaïne et de la capacité des rats à considérer cette pharmacocinétique dans leur choix. En effet, une fois administrée, même par une voie très rapide comme la voie intraveineuse, la cocaïne doit passer dans le sang artériel, puis traverser la barrière hématoencéphalique pour pénétrer dans le cerveau, avant d'activer les circuits de la récompense du cerveau. Ce voyage intérieur vers le cerveau devrait entraîner un délai d'action inhérent et incompressible et ainsi introduire une discontinuité temporelle entre le comportement de prise de cocaïne et ses effets. Un tel délai pourrait être suffisamment long pour dévaluer la cocaïne par rapport à d'autres récompenses plus immédiates mais qui, par ailleurs, sont moins intenses et plus brèves. Selon notre hypothèse, cette dévaluation liée au délai d'action inhérent de la cocaïne pourrait être particulièrement significative chez les animaux qui, comme les rats, n'auraient pas la capacité d'anticiper au-delà du délai d'action initiale de la cocaïne la durée totale de ses effets (myopie temporelle). Le projet de thèse testera cette hypothèse générale en utilisant une combinaison d'approches comportementale et neurobiologique originales (voir ci-dessous).

  • Titre traduit

    Temporal myopia and pharmacokientics in cocaine addiction


  • Résumé

    Cocaine addiction is a behavioral disorder that affects millions of people in Europe. Research on the neurobiological mechanisms of addiction relies heavily on the use of animal models. In the standard experimental setting, animals – generally rats or mice – are given access to cocaine for self-administration but without access to other choice. In those conditions, it is difficult to know if drug use is influenced by addiction or by a lack of other rewards. In fact, when rats are offered a different option during access to cocaine (e.g., few seconds of access to sweet water), the large majority of them readily quits cocaine in favor of the nondrug option. At first glance, this finding is difficult to reconcile with otherwise well-established evidence that cocaine induces a supernormal activation of brain reward circuits compared to those evoked by nondrug rewards (including sweet water). This apparent paradox may vanish if one takes into account conjointly cocaine pharmacokinetics and the ability of rats to take it into account during choice. Once administered, even via a very fast route of administration, like the intravenous route, cocaine must first reach the arterial blood, then cross the blood-brain barrier to penetrate in the brain before eventually activating brain reward circuits. This interior journey toward the brain should induce an inherent and irreducible delay of drug action, thereby introducing a temporal gap between drug use and its effects. Such a delay could be sufficiently long to devalue cocaine compared to other, more immediate nondrug rewards that are nevertheless less intense and shorter in duration. We hypothesize that this inherent delay-dependent discounting of intravenous cocaine should uniquely affect animals that, like rats, would not have the ability to foresee beyond the delay of onset of cocaine action its subsequent duration of effects (temporal myopia). The PhD thesis project seeks to test this general hypothesis using a combination of innovative behavioral and neurobiological methods (see below).