Novel antibiotic derivatives for killing multidrug tolerant and resistant bacteria

Nouveaux dérivés d'antibiotique pour l'éradication de bactéries tolérantes et résistantes aux antibiotiques

• Auteur / Autrice : Melina Cyrenne
• Direction : Dominique Fourmy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 31/08/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et Dynamique des Systèmes Vivants
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de biologie et pharmacologie appliquée (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2002-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Luc Pernodet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sandra Da Re, Sabine Szunerits, Christophe Beloin, Fany Reffuveille
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sandra Da Re, Sabine Szunerits

Mots clés

Mots clés contrôlés

Photochimiothérapie

Photocatalyseurs

Photochimiothérapie

Biofilms

Aminosides

Néomycines

Bactéries

Résistance aux antibiotiques

Mots clés libres

Photocatalyseur

Thérapie photodynamique

Aminoglycoside

Bactéries persistantes

Résistance aux antibiotiques

Photosensitizers

Photodynamic therapy

Aminoglycoside

Persister cells

Antibiotic resistance

Résumé

L'augmentation de la résistance aux antibiotiques chez les bactéries est une menace à la médecine moderne. Un rapport publié le 26 janvier 2022 fait la mention de 670 000 infections causées par des bactéries résistantes aux antibiotiques dans l'Union Européenne. De ce chiffre, environ 33 000 patients sont décédés. Dans cette optique, la communauté scientifique recherche des alternatives de traitements pour les infections microbiennes. L'une de ces stratégies prometteuses est l'utilisation de la thérapie photodynamique antibactérienne (aPDT) ou de l'inactivation photodynamique (aPDI). Cependant, la technique présente certaines limites. Par exemple, la plus forte tolérance des bactéries Gram-négatives à l'aPDT seule et le manque de connaissances entourant l'application de l'aPDT aux cellules persistantes, soient des sous-populations bactériennes hautement tolérantes aux antibiotiques. Grâce à l'utilisation d'aminoglycosides liés à des photocatalyseurs, nous avons réussi à démontrer un effet bactéricide important contre des bactéries Gram-positives et Gram-négatives, des espèces bactériennes multirésistantes, des biofilms et des cellules persistantes. Les composés ont un effet synergique contre des espèces nosocomiales telles que P. aeruginosa et S. aureus lorsqu'on compare à l'utilisation des aminoglycosides et des photocatalyseurs seuls. L'aPDT a également entraîné l'éradication des cellules persistantes chez S. aureus Newman et S. aureus USA300, deux bactéries pathogènes de référence. De plus, la faible survie des espèces résistantes aux aminoglycosides démontre que le développement d'une résistance contre nos composés est peu probable. Leur utilisation pour tuer les bactéries résistantes et tolérantes aux médicaments grâce à l'aPDT est prometteuse dans la lutte contre la résistance aux antibiotiques, en particulier en milieu hospitalier où ils pourraient être appliqués à la stérilisation du matériel et au traitement des infections topiques.

The rise of antibiotic resistance in bacteria is a threat to modern medicine. A report published on January 26th 2022 declares 670 000 infections caused by antibiotic-resistant bacteria in the European Union. Of this number, approximately 33 000 patients died. With this in mind, the scientific community is looking for alternative treatments for microbial infections. One such promising strategy is the use of antibacterial photodynamic therapy (aPDT) or photodynamic inactivation (aPDI). However, the technique has limitations. For example, the higher tolerance of Gram-negative bacteria to aPDT alone and the lack of knowledge surrounding the application of aPDT to persister cells, a drug-tolerant bacterial subpopulation. Thanks to the use of aminoglycosides linked to photosensitizers, we have succeeded in demonstrating a significant bactericidal effect against Gram-positive and Gram-negative bacteria, multidrug resistant bacterial species, biofilms and persister cells. The compounds have a synergistic effect against nosocomial species such as P. aeruginosa and S. aureus when compared to the use of aminoglycosides and photosensitizers alone. aPDT also resulted in the eradication of persister cells in S. aureus Newman and S. aureus USA300, two reference bacterial pathogens. Moreover, the low survival of species resistant to aminoglycosides following aPDT demonstrates that the development of resistance against the compounds created is unlikely. Their use in aPDT to kill drug-resistant and tolerant bacteria is promising, especially in hospital settings where they could be applied to sterilizing equipment and treating topical infections.