Régulation du métabolisme des acides gras par les récepteurs LXRs : impact sur les fonctions des macrophages dans le contexte des maladies cardiovasculaires.

par Antoine Jalil

Projet de thèse en Biochimie et biologie moléculaire

Sous la direction de David Masson.

Thèses en préparation à Bourgogne Franche-Comté , dans le cadre de Environnements Santé , en partenariat avec Lipides Nutrition Cancer (laboratoire) depuis le 01-10-2017 .


  • Résumé

    Les gènes cibles des liver X receptors (LXRs) régulent des fonctions biologiques clés des cellules myéloïdes telles que la réponse inflammatoire ou la prolifération cellulaire en raison de leur capacité à moduler la teneur en cholestérol des membranes cellulaires. Contrairement au cholestérol, le rôle de LXR dans le métabolisme des acides gras (AGs) dans les macrophages a été négligé ; Il apparaît maintenant que les récepteurs LXR régulent toutes les facettes de ce métabolisme, y compris la captation d'AGs, la lipogenèse de novo, la synthèse d'AGs polyinsaturés et l'incorporation d'AGs dans les phospholipides. De plus, des études récentes suggèrent que la modulation du métabolisme des AGs par LXR est critique pour le contrôle des fonctions des macrophages avec des conséquences potentielles sur le développement de maladies cardiovasculaires. L'objectif principal de cette thèse est d'évaluer comment la modulation du métabolisme des AGs par LXR affecte les fonctions des macrophages. Dans ce but, nous allons cibler deux gènes régulés par LXR qui sont des régulateurs importants du métabolisme des AGs dans les macrophages, en contrôlant la synthèse des AGs polyinsaturés (ELOVL5) et l'incorporation des AGs dans les phospholipides (LPCAT3). Nous allons explorer le rôle de ces gènes dans l'athérosclérose. À cette fin, nous utiliserons des modèles animaux génétiquement modifiés (souris elovl5 - / -, lpcat3flox / flox) en combinaison avec une transplantation de moelle osseuse. Nous étudierons l'impact de ces deux gènes sur les fonctions/voies métaboliques clés des macrophages, telles que l'efférocytose, la réponse inflammatoire et l'efflux de cholestérol. Nous caractériserons les signatures OMIC (métabolome et transcriptome) associées à la délétion de ces gènes dans des macrophages in vitro et in vivo.

  • Titre traduit

    Regulation of fatty acid metabolism by LXRs : impact on macrophage functions in the context of cardiovascular diseases


  • Résumé

    Recent studies have shown that beyond preventing quantitative cholesterol accumulation and foam cell formation, LXR target genes regulate key biological functions of myeloid cells such as inflammatory response or cell proliferation because of their ability to dynamically modulate the cholesterol content of cell membranes. In contrast to cholesterol, the role of LXR in controlling fatty acid (FA) metabolism in macrophages has been overlooked; it now appears that LXRs regulate all the facets of fatty metabolism in macrophages including exogenous FA uptake, de novo lipogenesis, PUFA synthesis and FA incorporation into phospholipids. Moreover, recent studies suggest that modulation of FA metabolism by LXR is critical for the control of macrophage functions with potential consequences on the development of cardiovascular diseases. A main goal of this thesis is to assess how modulation of FA metabolism by LXRs affects macrophage functions. To this aim, we will target two LXR-regulated genes that are crucial modulators of FA metabolism in macrophages, controlling PUFA synthesis (ELOVL5) and FA incorporation into glycerophospholipids (LPCAT3). We will explore the role of these genes in atherosclerosis either in basal and LXR-stimulated conditions. To this aim, we will use genetically engineered animal models (elovl5-/-, lpcat3flox/flox) in combination with bone marrow transplantation. We will investigate the impact of these two genes on key macrophages functions/pathways such as efferocytosis, inflammatory response and cholesterol efflux. We will characterize the OMICs signatures (lipidome and transcriptome) associated with the deletion of these genes in macrophages at basal state and in LXR-stimulated conditions in vitro and in vivo.