Nanoparticules et santé : de grandes promesses thérapeutiques, mais pour quel risque ?

Nanoparticles and human health : big therapeutic promises, but what about the risk?

• Auteur / Autrice : Raphaël Cornu
• Direction : Hélène Martin, Arnaud Beduneau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Soutenance le 16/12/2019
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Pathologies et épithéliums : prévention, innovation, traitements, évaluation (PEPITE) (Besançon) - Pathologies et épithéliums : prévention- innovation- traitements- évaluation (EA 4267) / PEPITE
• Partenaire(s) de recherche : site de préparation : Université de Franche-Comté (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Odile Chambin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hélène Martin, Arnaud Beduneau, Odile Chambin, Elias Fattal, Sonja Boland, Sophie Langouet-Prigent
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Elias Fattal, Sonja Boland

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapeutique

Industrie pharmaceutique

Industries agroalimentaires

Intestins

Foie

Santé

Tests de toxicité in vitro

Toxicologie moléculaire

Nanoparticules

Mots clés libres

Nanoparticules

Toxicologie

Modèles in vitro

Santé humaine

Foie

Barrière intestinale

Nanoparticles

Toxicology

In vitro models

Human health

Liver

Intestinal barrier

Résumé

Les nanoparticules sont définies comme des structures sphériques dont le diamètre maximum est de 100 nanomètres. Les domaines d’applications des nanoparticules incluant l’industrie agroalimentaire et pharmaceutique, sont extrêmement nombreux. L’Homme peut être quotidiennement exposé à des nanoparticules via différentes voies d’administration (orale, intraveineuse, pulmonaire et cutanée). En raison de leur taille nanométrique, les nanoparticules possèdent des propriétés physico-chimiques uniques, induisant de fortes interactions avec l’environnement biologique. Ces caractéristiques ont été largement exploitées pour la conception de nanomédicaments pour le diagnostic et la thérapie. Cependant, les problèmes liés à leur toxicité ont été mis en lumière parallèlement à leur développement. Ce travail de thèse vise à étudier la toxicité potentielle des nanoparticules. L'évaluation toxicologique a été réalisée à l'aide de modèles cellulaires adaptés aux voies systémique et orale. Les mécanismes impliqués dans la nanotoxicité ont été étudiés afin d’identifier des facteurs de toxicité. La première partie de ce travail a été consacrée à l’étude de la toxicité hépatique in vitro et in vivo des nanoparticules de PLGA et de silice. Les nanoparticules de PLGA sont utilisées comme vecteurs de médicaments alors que les nanoparticules de silice jouent le rôle d’agent antiagglomérant dans l’industrie alimentaire et également d’excipients pharmaceutiques. Leurs effets sur la fonction hépatique et en particulier sur l'activité des cytochromes P450 ont été évalués. La seconde partie de ce travail a consisté à étudier l’impact des nanoparticules de silice sur la barrière intestinale, en particulier sur la perméabilité paracellulaire et l’intégrité de la barrière. En mettant en exergue les différences interespèces ou le rôle protecteur du mucus, ce projet a démontré que le choix des outils toxicologiques était crucial pour une évaluation prédictive de la nanotoxicité. La taille, les propriétés de surface et la composition ont été identifiées comme des facteurs importants de toxicité.

Nanoparticles are defined as spherical structures with a maximum diameter of 100 nanometers. The application fields of nanoparticles including food and pharmaceutical industries are extremely broad. Human can be exposed daily to nanoparticles through various administration routes (oral, intravenous, pulmonary and cutaneous). Due to their size at the nanoscale, nanoparticles have unique physicochemical, inducing strong interactions with the biological environment. These features were widely exploited for the conception of nanomedicines for the diagnosis and the therapy. However, issues relative to their biological toxicity were addressed in the same time. This thesis work aims to investigate the potential toxicity of nanoparticles. Toxicological evaluation was performed using cell models adapted for the systemic and the oral routes. Mechanisms involved in the nanotoxicity were studied to identify toxicity factors. The first part of the work focused on the in vitro and in vivo hepatic toxicity of PLGA and silica nanoparticles. PLGA nanoparticles are used as drug carriers while silica nanoparticles play the role of anticaking agent in food industry and of pharmaceutical excipients. Their effects on the liver function and especially on the cytochrome P450 activity were investigated. The second part of the work consisted to study the impact of silica nanoparticles on the intestinal barrier, especially on the paracellular permeability and the integrity of the barrier. By emphasizing interspecies differences or the protective role of mucus, this project demonstrated that the choice of toxicological tools was crucial for a predictive nanotoxicity evaluation. Size, surface properties and composition were identified as major toxicity factors.