Régénération spontanée de la myéline dans le cerveau de souris adulte : interactions entre cellules souches, progéniteurs et microglie

Spontaneous myelin regeneration in the adult mouse brain : crosstalk between stem cells, progenitor cells and microglia

• Auteur / Autrice : Béatrice Brousse-Maure
• Direction : Myriam Cayre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 29/10/2019
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Biologie du Développement de Marseille (IBDM)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Pascual
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Afsaneh Gaillard, Julien Royet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Brahim Nait-Oumesmar, Elisabeth Traiffort

Mots clés

Mots clés contrôlés

Progéniteurs endothéliaux circulants

Démyélinisation

Oligodendrocytes

Neurones

Microglie

Myéline

Mots clés libres

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Résumé

La myéline, produite par les oligodendrocytes, protège les neurones et permet l’accélération du signal nerveux. À la suite de lésions de démyélinisation, un processus de régénération spontané est possible mais son efficacité est très variable. Dans ce travail, nous avons évalué, dans un modèle murin de démyélinisation induite par la cuprizone, la contribution respective de deux sources de cellules à cette remyélinisation : les progéniteurs d’oligodendrocytes du parenchyme (pOPC) et les cellules souches de la zone sous-ventriculaire (SVZdNP). Un traçage génétique montre que ces deux sources contribuent équitablement à la remyélinisation du corps calleux (CC) mais de façon régionalisée. Les régions à forte mobilisation de SVZdNP sont les moins affectées par la cuprizone. Une partie des SVZdNP mobilisés dans le CC restent indifférenciés et nous proposons qu’ils pourraient protéger de la démyélinisation via une action immunomodulatrice. L’analyse transcriptomique montre en effet que les cellules microgliales, situées dans des zones riches en SVZdNP, présentent un profil inflammatoire plus modéré. Nous avons identifié un candidat possible dans le dialogue SVZdNP-microglie : MFGE8 (Milk Fat Growth Factor 8). Fortement exprimé par les SVZdNP restés immatures, ce facteur favorise la phagocytose des débris de myéline par les cellules microgliales in vitro. Or la clearance des débris de myéline est une étape clé pour la remyélinisation. Ces données mettent en évidence le double rôle des SVZdNP dans la régénération de la myéline, par remplacement cellulaire d’une part et modulation microgliale d’autre part.

Myelin sheath surrounding axons ensures neuronal support and increases conduction speed. Demyelination can occur in many circumstances leading to neurological deficits. Spontaneous remyelination exists but is highly variable among patients and structures. Parenchymal oligodendrocyte progenitor cells (pOPC) are known to contribute to remyelination but the role of neural stem/progenitor cells located in the subventricular zone (SVZdNP) is still debated. In this work, we investigated in a mouse model of demyelination, the contribution of these 2 cell populations in myelin repair. Using genetic cell tracing, we demonstrated that pOPC and SVZdNP contribute equally to corpus callosum (CC) remyelination but in a regionalized manner. CC areas with high SVZdNP mobilization are those less affected by cuprizone. We observed that some SVZdNP mobilized in the demyelinated CC remain undifferentiated and postulated that these progenitors may protect from demyelination via immunomodulation. Using single cell RNA sequencing, we showed that microglia located in CC areas enriched in SVZdNP exhibited a less inflammatory profile than microglia located in areas with high pOPC mobilization. Moreover, we identified a candidate factor in the dialog between SVZdNP and microglia: MFGE8 (milk fat globule-epidermal growth factor-8). MFGE8 is significantly enriched in immature SVZdNP and is implicated in phagocytosis pathway. We showed that MFGE8 treatment or conditioned media from SVZdNP cultures increase myelin debris phagocytosis by microglial cells in culture. Myelin debris clearance is a key step in myelin regeneration. This work highlights the dual role of SVZdNP in myelin regeneration.