Analyse fonctionnelle du variant d’histone H2A.J impliqué dans le développement d’un phénotype pro-inflammatoire en sénescence induite par des dommages à l’ADN

Functional analysis of the histone variant H2A.J implicated in the development of a pro-inflammatory phenotype in DNA damage induced senescence

• Auteur / Autrice : Adèle Mangelinck
• Direction : Carl Mann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 21/12/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et Dynamique des Systèmes Vivants
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie intégrative de la cellule (Gif-Sur-Yvette, Essonne ; 2015-....)
• Jury : Président / Présidente : Claire Francastel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Saadi Khochbin, Sébastien Bloyer, Geneviève Almouzni, Estelle Nicolas
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Claire Francastel, Saadi Khochbin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inflammation

Vieillissement

Histones

Épigénétique

Mots clés libres

Dommages à l'ADN

Épigénétique

Histone

Sénescence

DNA damage

Epigenetics

Histone

Senescence

Résumé

La sénescence cellulaire est une réponse au stress des cellules caractérisée par un arrêt prolifératif stable accompagné, en outre, de la sécrétion de facteurs pro-inflammatoires constituant ce que l’on appelle le SASP ainsi que d’un remodelage important de la chromatine.Le laboratoire d’accueil de ce doctorat s’intéresse à l’identification de nouveaux régulateurs et biomarqueurs de la sénescence cellulaire. Des résultats récents ont permis de mettre en évidence l’accumulation spécifique d’un variant d’histone, H2A.J, en sénescence induite par des dommages à l’ADN et de montrer son implication dans l’expression de gènes pro-inflammatoires.Le but de ce projet de doctorat est de comprendre les mécanismes par lesquels l’accumulation de H2A.J favorise l’expression de gènes pro-inflammatoires ainsi que d’identifier de nouvelles fonctions physiologiques ou organe/tissu/cellule spécifique de H2A.J.Nous avons montré que l’accumulation de H2A.J contribue à affaiblir l’association de l’histone de liaison H1 avec la chromatin. La perte de H1 en sénescence a été corrélée avec une augmentation de l’expression de séquences ADN répétées et une activation de la voie interféron. De plus, cette perte de H1 en sénescence et ses conséquences ont pu être partiellement compensées par la déplétion de H2A.J par interférence ARN. Une analyse mutationnelle nous a également permis de montrer l’importance fonctionnelle des spécificités de séquence de H2A.J : une modération de son activité par la Val-11 et une potentiation par la phosphorylation de la Ser-123.Par ailleurs, un modèle de souris H2A.J-KO a été développé et des résultats préliminaires indiquent une potentielle implication de H2A.J dans la prédisposition à l’obésité et les pathologies associées (diabète, inflammation chronique, etc.) ainsi que dans l’érythropoïèse.

Cellular senescence is a stress response characterized by a stable proliferative arrest accompanied by, among others, the secretion of pro-inflammatory factors constituting what is called the SASP and an important chromatin remodelling.This PhD hosting laboratory is interested in the identification of novel regulators and biomarkers of cellular senescence. Recent data showed a specific accumulation of the histone variant H2A.J in DNA damage induced senescence and its implication in the expression of pro-inflammatory genes.This PhD project is aiming to understand the mechanisms by which H2A.J accumulation promotes the expression of pro-inflammatory genes and to identify novel physiological or organ/tissue/cell functions for H2A.J.We showed that H2A.J accumulation contributes to weakening the association of linker histone H1 to chromatin. Decreased H1 in senescence was correlated with increased expression of some repeated DNA sequences and activation of the interferon signalling pathway. Moreover, this H1 loss in senescence and its consequences could be partially recovered by H2A.J depletion by RNA interference. A mutational analysis also showed the functional importance of H2A.J sequence specificities: a moderation of its activity by the Val-11 and a potentiation by the phosphorylation of the Ser-123.Additionally, we developed a H2A.J-KO mouse model and preliminary results indicate a potential implication of H2A.J in the predisposition to obesity and the associated pathologies (diabete, chronic inflammation, etc.) and in erythropoïesis.