Ciblage des métaux dans les cellules souches cancéreuses

par Antoine Versini

Projet de thèse en Interface chimie-biologie

Sous la direction de Raphael Rodriguez.

Thèses en préparation à l'Université Paris sciences et lettres , dans le cadre de École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries , en partenariat avec Cnrs UMR 3666/ Inserm U 1143 - Chimie biologique des membranes et ciblage thérapeutique (laboratoire) et de Institut Curie (établissement opérateur d'inscription) depuis le 01-10-2017 .


  • Résumé

    Ciblage du métabolisme du fer dans les cellules souches cancéreuses. Ce projet a pour objectif de développer de nouvelles molécules capables de cibler les cellules souches cancéreuses (CSCs), qui sont responsables de nombreuses rechutes. Les chimiothérapies modernes ciblent principalement les tumeurs sans voir ces cellules d'un autre type. Les cellules souches sont capables de se détacher de la tumeur primaire afin de migrer et d'engendrer la formation de métastases, induisant ainsi une nouvelle zone tumorale. Il n'y a aujourd'hui pas encore de traitement capable de les cibler spécifiquement ces cellules en clinique. Mes recherches vont être basées sur de récentes découvertes dans l'équipe d'accueil à l'institut Curie. Il vient d'être montré que le fer présent dans les CSCs, en quantités plus importantes que dans les autres cellules cancéreuses, offrait une cible de choix pour le développement de nouveaux traitements. Ce projet s'attachera dans un premier temps à développer de nouvelles molécules, aspirantes à devenir des médicaments, en dérivant et modifiant des prototypes déjà identifiés. Le projet se poursuivra par l'étude et la compréhension du mécanisme d'action du fer dans ces cellules. Le fer est un nutriment essentiel pour le bon fonctionnement des cellules, et encore plus en ce qui concerne les CSCs. Il a déjà été montré que cet élément jouait un role important dans l'activation des gènes. Cela assurant la bonne évolution de la cellule. Ces mécanismes seront précisement étudiés pour en comprendre tous les aspects et développer ainsi au mieux des molécules capables de cibler spécifiquement les CSCs tout en limitant l'action sur les cellules saines du corps.

  • Titre traduit

    Targeting metals in cancer stem cells


  • Résumé

    We aim to develop drugs that selectively target cancer stem cells (CSCs), the main cause of drug resistance and cancer relapse, for which there is currently no clinically approved treatment. We have previously shown that the natural product salinomycin (Figure 1) and its synthetic derivative ironmycin do not operate as ionophores but target instead the lysosomal compartment and interact with iron(II), thereby preventing release of the metal into the cytosol. This in turns leads to cellular iron depletion and the production of lethal reactive oxygen species in this organelle. Our study revealed that iron homeostasis is upregulated in cancer stem cells and represents a druggable network. In the first part of this project, we will develop new drugs based on our prototype drug ironomycin that already exhibits a 10-fold increased potency compared to salinomycin with improved selectivity CSCs vs normal cancer cells. In the second part of this project, we aim to elucidate the role of iron in the maintenance of CSCs. We have recently found (unpublished results) that endothelial-to-mesenchymal transition (EMT) in cancer models requires iron. Thus, we hypothesized that the epigenetic reprogramming that promote EMT is mediated by iron-dependent enzymes. In particular, TET and Jumonji enzymes have previously been shown to regulate the epigenetic landscape through iron-mediated oxidative demethylation processes. This project will combine state-of-the-art chemistry and cell biology