Etude et compréhension des mécanismes de la sénescence prématurée du tissu adipeux induite par un régime hyper lipidique dans un modèle murin

par Zaineb Mezdari (Bardaoui)

Projet de thèse en Pathologie et recherche clinique

Sous la direction de Geneviève Derumeaux.

Thèses en préparation à Paris Est , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2015-....) , en partenariat avec Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil) (laboratoire) et de Eq 08 - Rôle de la cellule sénescente dans les maladies pulmonaires et cardiaques (equipe de recherche) depuis le 01-10-2017 .


  • Résumé

    L'obésité a augmenté de façon spectaculaire ces dernières années à travers le monde et ceci est devenu un problème majeur de santé publique. En effet, cela augmente le risque de décès, principalement des suites de maladies cardio-vasculaires (Shimizu et al., Int Heart J 2015). La sédentarité, ainsi qu'une alimentation riche en énergie, sont des facteurs connus pour favoriser le stress oxydatif et altérer la structure ainsi que la fonction du tissu adipeux (TA), (Fernandez-Real et al., 2003; Szarc vel Szic et al., Clin Epigenetics. 2015). Le TA viscéral, en particulier, est responsable des dommages causés aux organes distants par l'intermédiaire d'un sécrétome pro-fibrotique et pro-inflammatoire (Minamino et al., Nat Med 2009; Tchkonia et al., Aging Cell 2010; Ternacle et al., Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2017; Sawaki et al, Circulation, under review). De façon intéressante, la sécrétion de ces facteurs coïncide avec l'accumulation de cellules sénescentes au niveau du TA au cours du vieillissement naturel mais également dans le contexte de l'obésité. La sénescence cellulaire est définie par l'arrêt irréversible du cycle cellulaire et est déclenchée par différents facteurs parmi lesquels on retrouve le raccourcissement des télomères ou encore le stress oxydatif (Shenghui He et al., Cell review 2017; Minamino et al., Nat Med 2009). Son impact au niveau fonctionnel est démontré par les observations selon lesquelles l'élimination sélective des cellules sénescentes prévient l'insulino-résistance et retarde l'apparition des pathologies liées au vieillissement (Baker et al., Nature 2011). Cependant, les mécanismes de l'initiation et de l'évolution de la sénescence au cours du temps dans le TA sont encore mal compris. L'objectif principal de mon projet de thèse est d'établir l'ordre chronologique des événements conduisant à la sénescence prématurée du TA, et donc à son altération, dans le contexte de l'obésité. Pour ce faire, nous allons tout d'abord vérifier que la sénescence du TA est bien l'élément précurseur à l'origine des changements fonctionnels et structuraux de ce tissu. Dans l'affirmative, nous déterminerons ensuite comment cette sénescence est induite et quelles sont les conséquences et les facteurs impliqués dans le développement des dysfonctionnements observés.

  • Titre traduit

    High-fat diet-induced premature senescence in adipose tissue: Consequences and underlying mechanisms in a murine model


  • Résumé

    Obesity has dramatically increased worldwide and has become a major public health burden. Indeed, it increases the risk for death, mainly from cardiovascular disease (Shimizu et al., Int Heart J 2015). Physical inactivity and high energy in the diet are known to promote oxidative stress and alter adipose tissue (AT) structure and function (Fernandez-Real et al., 2003; Szarc vel Szic et al., Clin Epigenetics. 2015). In particular, visceral AT has a critical role in promoting remote organ damage through a profibrotic and proinflammatory secretome (Minamino et al., Nat Med 2009; Tchkonia et al., Aging Cell 2010; Ternacle et al., Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2017; Sawaki et al, Circulation, under review). Interestingly, these secreted factors are coincident with the accumulation of senescent cells in AT during both natural aging and obesity. Cellular senescence is associated with irreversible cell-cycle arrest induced by various stimuli such as telomere dysfunction and oxidative stress (Shenghui He et al., Cell review 2017; Minamino et al., Nat Med 2009). Its functional implication is illustrated by observations that selective elimination of senescent cells prevents insulin resistance and delays the onset of age-related pathologies (Baker et al., Nature 2011). Time course of AT senescence and its initiation however are unclear, as well as the precise identity of the cells affected within the AT. In my Doctoral project, a primary goal is to establish the chronological order of events altering white AT premature senescence in the context of obesity. We will study first whether AT senescence is an early and primary event that could orchestrate subsequent maladaptive changes in AT function and remodeling. If so, we will determine how senescence is induced and what downstream consequences are critical to the development of related dysfunctions.