Thèse en cours

Identification de nouveaux marqueurs immunologiques pronostiques du carcinome hépatocellulaire

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AttentionLa soutenance a eu lieu le 04/01/2022. Le document qui a justifié du diplôme est en cours de traitement par l'établissement de soutenance.
Auteur / Autrice : Camilia Naili
Direction : Fouad Lafdil
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Pathologie et recherche clinique
Date : Inscription en doctorat le 01/10/2017
Soutenance le 04/01/2022
Etablissement(s) : Paris 12
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil)
Equipe de recherche : Eq 18 - Virologie moléculaire et immunologie - Physiopathologie et thérapeutique des hépatites virales chroniques

Résumé

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Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la principale tumeur maligne primitive du foie et la troisième cause de mortalité par cancer dans le monde. Malgré les progrès effectués dans le diagnostic et le traitement du CHC, les thérapies actuelles restent peu efficaces. L’identification de nouvelles cibles thérapeutiques représente donc un enjeu majeur de santé publique. Le CHC se développe dans un contexte d’inflammation chronique non résolutive, propice au développement de ce cancer, à l’échappement à l’immunité antitumorale et à la résistance aux traitements. Dans le microenvironnement tumoral du CHC, de nombreux effecteurs immunitaires, telles que les cytokines, sont produits et participent à l’initiation, au développement et à la progression tumorale. Parmi eux, nous nous sommes particulièrement intéressés aux effets de deux cytokines antagonistes, l’interleukine (IL)-17 et l’IL-27 dans le CHC. Les objectifs de ma thèse ont été de déterminer le rôle joué par l’IL-17 et l’IL-27 dans l’initiation et la progression du CHC, dans l’échappement à la surveillance du système immunitaire antitumoral et dans la résistance aux traitements. I) Dans un premier travail, nous avons montré que l'IL-17 favorise le phénotype souche des cellules progénitrices intrahépatiques (CPIH), leur capacité d’auto-renouvellement, et diminue leur différenciation via la régulation négative du miR-122-5p, suppresseur de tumeur dans le foie. Ces résultats montrent que l’IL-17 stimule la transformation des CPIH en cellules souches cancéreuses (CSC) dans le foie. Ces résultats suggèrent que la production accrue d'IL-17 au cours des maladies chroniques du foie favorise l’initiation du CHC. Ils suggèrent par ailleurs que la neutralisation de l’IL-17 pourrait maintenir l'expression du miR-122-5p et ainsi prévenir le développement du CHC chez des patients souffrant d’hépatopathies chroniques. II) Dans un second travail, nos analyses ont révélé une perte d’expression du récepteur de l’IL-27, WSX-1, et la surexpression du miR-324-5p dans la majorité des cas de CHC et ces modifications sont associées à un mauvais pronostic de la maladie. De plus, la neutralisation du miR-324-5p in vitro et in vivo permet de restaurer l’expression de WSX-1 et les effets antitumoraux de l’IL-27. Ces résultats montrent que le défaut d’activation de la voie IL-27/WSX-1 est impliqué dans la progression du CHC et l’échappement des cellules tumorales à l’immunité antitumorale. Ces résultats suggèrent que le ciblage du miR-324-5p pourrait permettre de restaurer les effets antitumoraux de l’axe IL-27/WSX-1 dans le CHC et de limiter la progression tumorale. III) Enfin, les résultats obtenus au cours de cette thèse ont révélé que les CHC enrichis par l’expression d’IL-17 présentent un phénotype immuno-inflammatoire caractérisé par une infiltration de macrophages associés à la tumeur (TAM) exprimant le point de contrôle immunitaire inhibiteur « Programmed cell death-1 ligand 1 » (PD-L1). Par ailleurs, un enrichissement en TAM PD-L1+ et en IL-17 est associé à un mauvais pronostic du CHC et à l’expression de marqueurs de voies d'échappement immunitaire. Enfin, l’IL-17 induit l’expression de PD-L1 sur les monocytes et favorise leur migration in vitro. Ces résultats suggèrent que des thérapies anti-IL-17 pourraient diminuer le recrutement des TAM PD-L1+ chez les patients atteints de CHC et de potentialiser l’inhibition des voies d’échappement immunitaire si elles sont utilisées en combinaison avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires tels que les anti-PD-L1. En conclusion, l’ensemble de ces résultats suggèrent que le ciblage de la voie IL-27/WSX-1, de l’IL-17 et de l’axe PD-1/PD-L1 pourrait représenter des stratégies thérapeutiques prometteuses pour la prévention et le traitement du CHC.