Caractérisation et évaluation des performances in vitro de systèmes hydrogels contenant du sirolimus afin d'optimiser la prise en charge des angiofibromes faciaux

Characterization and evaluation of the in vitro performance of hydrogel systems containing sirolimus in order to optimize the management of facial angiofibromas

• Auteur / Autrice : Guillaume Le Guyader
• Direction : Karine Andrieux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biothérapie
• Date : Soutenance le 26/11/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de Technologies Chimiques et Biologiques pour la Santé (UTCBS) (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Lagarce
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Lagarce, Fabrice Pirot, Catherine Herry
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Frédéric Lagarce, Fabrice Pirot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nanomédecine

Sclérose tubéreuse du cerveau

Face -- Lésions et blessures

Hydrocolloïdes

Sirolimus

Mots clés libres

Angiofibromes faciaux

Sclérose tubéreuse

Rapamycine

Sirolimus

Préparation semi-solide

Nanomédecine

Facial angiofibromas

Tuberous sclerosis complex

Rapamycin

Sirolimus

Semi-Solid dosage form

Nanomedicine

Résumé

Les angiofibromes faciaux (AF) sont les manifestations cutanées les plus emblématiques de la sclérose tubéreuse de Bourneville, une maladie neurocutanée autosomique dominante caractérisée par des hamartomes multisystémiques. Les AF apparaissent durant l'enfance et peuvent devenir avec l'âge, de plus en plus proéminents et défigurants avec un impact majeur sur la qualité de vie faute de traitement. Récemment, le sirolimus par voie topique a donné des résultats prometteurs pour le traitement des AF en particulier chez les jeunes enfants. L'efficacité d'un traitement par voie topique dépend d'une part des caractéristiques physiopathologiques cutanées et d'autre part des propriétés physico-chimiques de la substance active et de la capacité du système à favoriser la pénétration cutanée jusqu'au site d'action. L'objectif de ce travail a été de mettre au point, de caractériser et d'évaluer la performance in vitro de systèmes hydrogels contenant du sirolimus afin d'optimiser la prise en charge des angiofibromes faciaux. Dans un premier temps, un gel hydro-alcoolique a été développé et a révélé une excellente stabilité physicochimique et microbiologique (1 an à 4°C). De plus, des essais in vitro ont permis d'évaluer le lien entre la diffusion du sirolimus et les caractéristiques physico-chimiques des différentes formulations actuellement décrites dans la littérature et de comparer la pertinence de ces formulations par rapport au gel hydro-alcoolique. Enfin, ce travail s'est intéressée à l'utilisation de micelles polymériques, formées à partir de tensioactifs non ionique biocompatibles, pour permettre la solubilisation du sirolimus et limiter l'utilisation de solvants organiques potentiellement toxiques. Ce travail a permis d'évaluer l'impact des micelles mixtes et de la composition en polymères sur les caractéristiques des micelles, leurs stabilités et leurs capacités à améliorer la biodisponibilité cutanée du sirolimus. Ainsi, le développement d'un hydrogel micellaire de sirolimus semblent être une alternative prometteuse pour permettre sa solubilisation et améliorer sa biodisponibilité cutanée.

Facial angiofibromas (FA) are the most emblematic skin manifestations of tuberous sclerosis complex, an autosomal dominant neurocutaneous disorder characterized by the development of multisystem hamartomatous tumours. FA appears in early childhood and can be increasingly prominent and disfiguring, with a major impact on quality of life due to lack of treatment. Recently, topical sirolimus has shown promising results for the treatment of FA especially in young children. The effectiveness of topical treatment depends partly on the pathophysiological characteristics of the skin and partly on the physicochemical properties of the active substance and on the ability of the system to promote skin penetration. The objective of this work was to develop, characterize and evaluate the in vitro topical penetration performance of rapamycin in order to optimize the management of facial angiofibromas. First, a hydroalcoholic gel was developed and showed excellent physicochemical and microbiological stability (i.e. 1 year at 4°C). In addition, in vitro tests allowed to evaluate the link between the diffusion of sirolimus and the physicochemical characteristics of the different formulations currently described in the literature and to compare the relevance of these formulations with the hydroalcoholic gel. Finally, this work focused on the use of polymeric micelles, formed from biocompatible nonionic surfactants, to allow the solubilization of sirolimus and limit the use of potentially toxic organic solvents. This work allowed to evaluate the impact of mixed micelles and polymer composition on the characteristics of the micelles, their stabilities and their capacities to improve the cutaneous bioavailability of sirolimus. Thus, the development of a micellar hydrogel of sirolimus seems to be a promising alternative to allow its solubilization and improve its cutaneous bioavailability.