Trisomie 21 : conséquences du déséquilibre chromosomique sur l'organisation nucléaire et implication clinique

par Bérénice Herve

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de François Vialard.

Thèses en préparation à université Paris-Saclay , dans le cadre de École doctorale Structure et dynamique des systèmes vivants (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2015-....) , en partenariat avec Gamètes - Implantation - Gestation (laboratoire) et de université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-09-2014 .


  • Résumé

    Les aneuploïdies, anomalies du nombre des chromosomes, représentent des anomalies chromosomiques fréquentes ayant un impact majeur sur le développement de l'individu. Parmi les trisomies homogènes touchant les autosomes, seules les trisomies 13, 18 et 21 sont compatibles avec une grossesse évolutive jusqu'à terme. Leurs conséquences sont diverses, allant du déficit intellectuel avec des anomalies du développement à une susceptibilité pour certains traits phénotypiques et différentes néoplasies. Malgré l'évidence de la cause chromosomique, le mécanisme à l'origine des anomalies phénotypiques reste largement méconnu. Identifiée en 1959, la trisomie 21 demeure au centre des problématiques de santé publique. Depuis sa toute première description clinique, puis la découverte de son étiologie, les données cliniques et biologiques recueillies ne cessent de s'accumuler. Cependant, à ce jour, les mécanismes moléculaires mettant en lien l'existence d'une copie surnuméraire d'un chromosome 21 et les manifestations phénotypiques hétérogènes observées, restent méconnues. Récemment, il est devenu évident que l'organisation tridimensionnelle de la chromatine au sein du noyau joue un rôle majeur dans l'expression du génome. Nous avons ainsi émis l'hypothèse que la présence d'un chromosome 21 surnuméraire était responsable d'une réorganisation nucléaire, elle-même responsable d'une modification de l'expression du génome. Notre projet vise à préciser l'organisation nucléaire du génome en cas de trisomie 21 ainsi que ses conséquences transcriptionnelles afin de déterminer dans quelle mesure ces modifications impactent la présentation phénotypique de cette pathologie. Pour cela, nous avons effectué une étude comparative de cellules porteuses d'une trisomie 21 et de cellules témoins qui montrait une organisation nucléaire relativement conservée mais des modifications d'expression touchant la globalité du génome (Hervé et al., 2016). De plus, sur le chromosome 21, la majorité de ces modifications se localisent dans la région critique appelée DSCR. Nous souhaitons utiliser une approche innovante afin d'identifier les interactions de la région DSCR avec ses partenaires dans l'ensemble du génome, dans le but de préciser les régions génomiques participant à la physiopathologie de la trisomie 21 et contribuant à sa variabilité phénotypique. Cette approche nous permettrait de mieux appréhender la notion d'interaction entre domaines chromatiniens et de préciser les voies de signalisations impliquées dont les acteurs moléculaires pourraient à terme constituer de nouvelles cibles thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Trisomy 21 : impact of chromosome imbalance on nuclear organization and clinical involvement


  • Résumé

    Aneuploidies, an abnormal number of chromosomes, represent frequent chromosomal abnormalities with a major impact on human development. Among the homogeneous trisomies affecting autosomes, only trisomies 13, 18 and 21 are consistent with an ongoing pregnancy to term. Their consequences are diverse, ranging from intellectual deficiency with developmental abnormalities to susceptibility to certain phenotypic features and various neoplasms. Despite the evidence for the chromosomal cause, the mechanism underlying the phenotypic abnormalities remains largely unknown. Identified in 1959, trisomy 21 remains at the heart of public health issues. Since its first clinical description and the discovery of its etiology, the clinical and biological data continue to accumulate. However, to date, the molecular mechanisms that link the existence of a supernumerary copy of chromosome 21 and the heterogeneous phenotypic manifestations observed, remain unknown. Recently, it became clear that the three-dimensional organization of chromatin within the nucleus plays a major role in the expression of the genome. We thus hypothesized that the presence of an extra chromosome 21 was responsible of a nuclear reorganization, itself responsible of a modification of the expression of the genome. We want to clarify the nuclear organization in case of trisomy 21 and its transcriptional consequences to determine how these changes impact the phenotypic presentation of this pathology. For this purpose, we carried out a comparative study of cells carrying a trisomy 21 and control cells, that showed a relatively conserved nuclear organization but expression changes affecting the whole genome (Hervé et al., 2016). In addition, on chromosome 21, the majority of these changes are localized in the critical region called DSCR. We want to use an innovative approach to identify interactions of the DSCR region with partners across the whole genome in order to clarify the genomic regions involved in the pathophysiology of trisomy 21 and contributing to its phenotypic variability. This approach would allow us to better understand the concept of interaction between chromatin domains, to specify the involved signaling pathways whose molecular actors could ultimately constitute new therapeutic targets.