Etude des effets anti-inflammatoires et anti-cancéreux de nouvelles molécules agrosourcées à motif pyridazinone

Anti-inflammatory and anti-cancer effects of new agrosourced pyridazinone scaffold-based molecules

• Auteur / Autrice : Aurélie Moniot
• Direction : Sophie Gangloff, Frédéric Velard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 08/07/2020
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences Fondamentales et Santé (Reims, Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomatériaux et inflammation en site osseux (BIOS) (Reims, Marne)
• Jury : Président / Présidente : Lhousseine Touqui
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sophie Gangloff, Frédéric Velard, Dominique Modrowski, Rabindra Tirouvanziam, Bénédicte Brounais
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Dominique Modrowski

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anticancéreux

Neutrophiles

Cancer -- Recherche

Ostéosarcome

Mots clés libres

Ostéosarcome

Inflammation

Granulocytes neutrophiles

Inhibiteurs de phosphodiestérase de type 4

Techniques in vitro

Expérimentation animale

Osteosarcoma

Inflammation

Polymorphonuclear neutrophils

Phosphodiesterase type 4 inhibitors

In vitro experimentation

Animal experimentation

Résumé

L’ostéosarcome est un cancer primitif rare de l’os dont les approches thérapeutiques actuelles sont encore malheureusement insuffisantes pour espérer une totale guérison, et pour lequel la recherche de nouvelles molécules efficaces est constante. De plus, après exérèse de la tumeur, le défaut généré peut nécessiter de recourir à des matériaux aidant la reconstruction osseuse. Or le potentiel inflammatoire de ces matériaux est bien documenté. Les inhibiteurs de phosphodiestérase de type 4, parmi lesquels des molécules à motif pyridazinone, ont d’ores et déjà fait leurs preuves en tant qu’agents anti-cancéreux et anti-inflammatoires dans un certain nombre de modèles cellulaires. L’objectif de ce travail a été d’évaluer les effets anti-cancéreux et anti-inflammatoires de nouvelles molécules à motif pyridazinone dérivant de précurseurs agrosourcées. Les effets anti-inflammatoires ont été validés sur la production cytokinique, le potentiel migratoire et le maintien des capacités phagocytaires des neutrophiles primaires humains in vitro et dans un modèle murin d’inflammation in vivo. Ces molécules ont également montré leur potentiel thérapeutique dans des modèles d’ostéosarcomes in vitro où elles sont en capacité de bloquer la prolifération et la migration cellulaire tout en induisant l’apoptose des cellules cancéreuses. In vivo ces molécules sont capables de ralentir la progression tumorale et de maintenir la qualité minérale osseuse. Les résultats obtenus indiquent que ces nouvelles molécules à motif pyridazinone pourraient s’intégrer dans des polythérapies pour leurs potentiels thérapeutiques à la fois anti-cancéreux et anti-inflammatoire.

Osteosarcoma is a rare primary bone cancer for which current therapeutic approaches are unfortunately insufficient to provide a total cure. So the need for new molecules development is constant. In addition, after tumor excision, bone defect may require materials to fill and support bone rebuilding. The inflammatory potential of such materials is well documented. Phosphodiesterase type 4 inhibitors, including pyridazinone-scaffold based molecules, have already proven themselves as anti-cancer and anti-inflammatory agents in a number of in vitro models. The goal of this work was to assess the anti-cancer and anti-inflammatory effects of new pyridazinone-scaffold based molecules derived from agrosourced precursors. Anti-inflammatory effects have been assessed on cytokine production, migratory potential and the phagocytic abilities of human primary neutrophils in vitro and in an in vivo model of inflammation in mice. These molecules have also shown their therapeutic potential in in vitro osteosarcoma models where they decreased cell proliferation and migration while inducing apoptosis in cancer cells. In vivo, these molecules were able to decrease tumor growth and maintain mineral bone quality. These results indicated that new pyridazinone scaffold-based molecules might be integrated into a multi-therapy, both for their anti-cancer and anti-inflammatory therapeutic potential.