Thèse soutenue

Synthèse asymétrique d’analogues tripeptidiques de l’asunaprévir basés sur une oxaproline et leur évaluation biologique
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Auteur / Autrice : Abdelrahman Hamdi
Direction : Gilles DujardinMathieu LaurentKhalid B. SelimMohamed A. Massoud
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie organique
Date : Soutenance le 28/09/2020
Etablissement(s) : Le Mans en cotutelle avec Université de Mansoura
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Matière, Molécules Matériaux et Géosciences (Le Mans)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Molécules et Matériaux du Mans (Le Mans ; 2012-....)

Résumé

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L’’ infection par le virus de l’ hépatite C (HCV) est considérée comme un des défis majeurs de santé publique en Egypte où la prévalence du virus de 10 % est la plus élevée au monde selon l’EHIS (Enquête sur les Problèmes de Santé en Egypte). Dans les récents développements thérapeutiques de nouveaux médicaments anti-HCV, une gamme d’inhibiteurs de protéase actifs a déjà été approuvée dans le traitement de l’HCV dans plusieurs pays (asunaprévir, paritaprévir, grazoprévir). Ces membres de la famille “prévir” ont en commun une structure tripeptidique équipée d’une unité 4-hétéroarylproline centrale. Notre travail de thèse s’est donné comme objectif de préparer deux nouvelles séries d’analogues potentiellement actifs comme anti-HCV. Ceux-ci impliquent le remplacement isostérique du cycle de la proline par un cycle isoxazolidine et l’introduction d’un groupe en position 4 de type heteroaryloxy- ou -CH2-. Les précurseurs des oxaprolines ont été synthétisés de novo avec une stratégie par cycloaddition 1,3-dipolaire (1,3-DC) impliquant une carboxynitrone et une vinyloxy/ allyl quinoline. L’unité oxaproline obtenue a été deprotégée séquentiellement (groupes N- et CO2H) et couplée jusqu’à l’obtention des tripeptides visés. Notre travail inclut deux domaines de la recherche méthodologique en chimie organique : (i) l’accès à des isoxazolidines très fonctionnelles par 1,3-DC avec la difficulté du diastéréocontrôle avec des aldonitrones et la sensibilité en milieu acide de ces composés et (ii) la synthèse et le couplage de dérivés d’acides aminés optiquement actifs non-naturels et difficile à faire. Des tests biochimiques et cellulaires ont été effectués sur les analogues formés.