Etude de l'impact d'une déficience en interleukine-34 sur le développement et les réponses immunes

Study of the impact of an interleukin-34 deficiency in the development and immune responses

• Auteur / Autrice : Antoine Freuchet
• Direction : Carole Guillonneau, Ignacio Anegon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, médecine et santé
• Date : Soutenance le 18/12/2019
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie
• Jury : Président / Présidente : Philippe Blancou
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christophe Blanquart
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sylvaine You

Mots clés

Mots clés contrôlés

Autoimmunité

CRISPR-Cas9

Immunomodulation

Cytokines

Mots clés libres

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Résumé

Les cytokines sont de puissants outils pour réguler les réponses immunitaires. L'IL-34 est une cytokine qui se lie au CSF-1R, au PTPz et au CD138 et est impliquée dans la survie, la prolifération et la différenciation des monocytes/macrophages. Nous avons récemment décrit l'expression de l'IL-34 par les Tregs CD4+FoxP3+ et CD8+FoxP3+ induits chez l'Homme et dans un modèle de tolérance en transplantation chez le rat. Nous avons démontré que l'absence d'expression de l'IL-34 chez les rats Il34-/- affecte le compartiment T CD8+ mais pas les cellules myéloïdes. De plus, la déficience conduit à un phénotype instable exacerbé dans des conditions inflammatoires. In vivo, nous avons mis en évidence l’incapacité des Tregs CD4 Il34-/- à protéger de la wasting disease par rapport aux cellules Il34+/+. Nous avons également montré le rôle régulateur de l'IL-34 dans le retard de développement de la GVHD et le rejet de l'allogreffe dans des modèles de souris humanisées. De plus, dans des cohortes de patients transplantées ou greffées, nous avons démontré que le taux sérique d’IL-34 ne pouvait pas être utilisé comme marqueur de prédiction du rejet rénal. Mais une expression élevée de l'IL-34 par les Tregs CD8+CD45RClow/- est un marqueur de bon pronostic d’incidence de la GVHD. Ainsi, nos données démontrent le rôle crucial de l’IL-34 dans la fonction suppressive des Tregs CD4+ ainsi que son potentiel thérapeutique en transplantation.

Cytokines are powerful tools for regulating immune responses. IL-34 is a cytokine that bonds to CSF-1R, PTPz and CD138 and is implicated in survival, proliferation and differentiation of monocytes/macrophages. We recently described the expression of IL-34 by induced FOXP3+ CD4+ and CD8+ Tregs in healthy individuals in human and in a model of tolerance in transplantation in rat. Here we report that the absence of expression of IL-34 in Il34-/- rats impact the T CD8+ compartment but not myeloid cells. Moreover, the deficiency lead to an unstable phenotype exacerbated under inflammatory conditions. In vivo, we revealed the inability of Il34-/- CD4 Tregs to protect from the wasting disease compared to Il34+/+ cells. We also showed the regulatory role of IL-34 to delay GVHD development and allograft rejection in immune humanized mice models. In addition, using two different transplanted human cohorts, we showed that the IL-34 serum level can’t be used as a prediction marker of kidney rejection. But a high expression of IL-34 by Tregs CD8+CD45RClow/- is a marker of good prognosis for a reduced GVHD incidence. Altogether, our data demonstrate the crucial role of IL-34 in the CD4+ Treg suppressive function as well as its therapeutical potential in transplantation.