Stratégies pour remédier à l'hypoxie dans le pancréas bio-artificiel

Strategies to address hypoxia in the bioartificial pancreas

• Auteur / Autrice : Anne Mouré
• Direction : Jean-Marie Bach, Mathilde Mosser
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 12/07/2019
• Etablissement(s) : Nantes, Ecole nationale vétérinaire
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Eric Olmos
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mathilde Mosser, Eric Olmos
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Elisa Maillard, Thomas Hubert

Mots clés

Mots clés libres

Diabete de type 1

Ingénierie tissulaire

Pancréas bioartificiel

Hypoxie

Ilots pancréatiques de porcs nouveau-Nés

Hémoglobine extracellulaire

Générateur chimique d'oxygène

Type 1 diabetes

Tissue engineering

Bioartificial pancreas

Hypoxia

Neonatal pig pancreatic islets

Extracellular haemoglobin

Oxygen-Generating biomaterial

Résumé

Le diabète de type 1 est une maladie chronique causée par la destruction auto-immune des cellules bêta productrices d'insuline dans les îlots pancréatiques. L'allotransplantation d'îlots pancréatiques est déjà une réalité clinique pour le traitement de cette maladie. Cependant, cette stratégie est limitée par la faible disponibilité de pancréas humains et la nécessité d'une immunosuppression à vie. Le pancréas bioartificiel (BAP), basé sur l'encapsulation d'îlots allo- ou xénogéniques dans un matériau immunoprotecteur, est une alternative prometteuse permettant de lever ces barrières. Cependant, l'apport d’02 après transplantation et avant la vascularisation autour du greffon reste un défi majeur pour maintenir l'efficacité thérapeutique du BAP. En effet, l'hypoxie induit une perte de fonction et à terme la mort des cellules des îlots. Dans ce contexte, nos travaux ont pour but de développer et d'évaluer des stratégies pour remédier à l'hypoxie dans le BAP. Dans un premier temps, les îlots de porcs nouveau-nés ont été évalués dans le BAP en tant que source d'îlots résistants à l'hypoxie. Par la suite, une stratégie d'oxygénation efficace pour le BAP a été développée en combinant le transporteur d'02, Hemoxcell (hémoglobine marine, Hemarina) et un générateur chimique d'02 composé de peroxyde de calcium encapsulé en silicone. Enfin, un BAP à géométrie plane régulé en 02 a été conçu et optimisé afin de permettre le maintien d'îlots encapsulés à forte densité en situation d'hypoxie. L'ensemble des résultats obtenus devrait permettre d'améliorer l'efficacité thérapeutique du BAP et d'extrapoler de dispositifs plus réalistes pour la clinique humaine en maintenant l'équilibre en 02.

Type 1 diabetes is a chronic disease caused by the autoimmune destruction of beta cells within the pancreatic islets. The transplantation of pancreatic alloislets has already entered the clinics for this disorder. However, the shortage of human donor organs and the need for lifelong immunosuppressive treatments to prevent graft rejection strongly limit the extension of this approach to a larger patient population. The development of a bioartificial pancreas (BAP), based on the encapsulation of allo-or xenogeneic islets in an immunoprotective membrane, is gathering interest to overcome the main hurdles of islet allotransplantation. However, maintaining the 02 supply after transplantation and before graft vascularisation remains the major challenge to ensure the BAP therapeutic efficacy over extended periods of lime. lndeed, hypoxia induces islet cell dysfunction and finally cell death. In this context, this work aims to develop and evaluate strategies to overcome the hypoxia-induced damages in the BAP. First, neonate pig islets were evaluated in the BAP as a promising islet source exhibiting resistance to hypoxic damages. Then, an efficient oxygenation strategy for the BAP was developed by combining the 02 carrier HEMOXCell (marine haemoglobin, Hemarina) with an 02 generator composed of silicone-encapsulated calcium peroxide. Finally, a planar device based on this oxygenation strategy was designed and optimised to maintain the 02 balance in the BAP supporting a high islet density in a hypoxic environment. This work should allow to improve the BAP therapeutic efficacy and to scale a more realistic device for human clinical applications by maintaining the 02 balance.