Rôle de Programmed cell Death-Ligand 1 dans la progression du carcinome hépatocellulaire

Role of Programmed cell Death-Ligand 1 in hepatocellular carcinoma progression

• Auteur / Autrice : Benoît Rousseau
• Direction : Jean-Michel Pawlotsky, Fouad Lafdil
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 15/03/2021
• Etablissement(s) : Paris Est
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Eq 18 - Virologie moléculaire et immunologie - Physiopathologie et thérapeutique des hépatites virales chroniques
• Jury : Président / Présidente : Christophe Tournigand
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Michel Pawlotsky, Fouad Lafdil, Christophe Tournigand, Sandrine Faivre, Pierre Nahon, Julien Edeline, Catherine Guettier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sandrine Faivre, Pierre Nahon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mort cellulaire

Carcinome hépatocellulaire

Mots clés libres

Pd-L1

Carcinome hepatocellulaire

Immunotherapie

Immunotherapy

Hepatocellular carcinoma

Pd-L1

Résumé

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la 3ème cause mondiale de mortalité liée au cancer, avec une incidence en augmentation. Le CHC se développe dans 85 % des cas sur foies cirrhotiques et progresse, le plus souvent, dans un contexte d´inflammation chronique locale. Dans le microenvironnement tumoral, certaines populations de cellules immunitaires sont protumorigènes (lymphocytes T regulateurs, Th17), tandis que d´autres ont une fonction antitumorale (lymphocytes T cytotoxiques (LTc)). La caractérisation de la réponse immunitaire associée au CHC représente une étape clé dans la compréhension des mécanismes de progression. Des mécanismes de contrôle de l´activité des cellules immunitaires ont été décrits et présentés comme des « points de contrôle immunitaires » ou « immune checkpoints ». Parmi ceux-ci, le complexe Programmed Cell Death-1 (PD-1) et PD1-Ligand 1 (PD-L1) joue un rôle majeur. Alors que PD1 est exprimé par des lymphocytes T activés, PD-L1 est majoritairement trouvé sur les monocytes/macrophages et les cellules tumorales. L’interaction PD-1/PD-L1 conduit à l’inhibition de l'activité des LTc et augmente les propriétés suppresssives des Treg. PD-L1 est exprimé fortement par la moitié des CHC et favoriserait la progression tumorale en réduisant la réponse immunitaire antitumorale. Néanmoins, la caractérisation de son expression et de ses mécanismes de régulation reste à réaliser.Les objectifs de ce travail ont été : i) de caractériser les cellules PD-L1+ dans les CHC, ii) de comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la réponse immunitaire protumorale médiée par PD-L1, iii) d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques d´immunomodulation dans le CHC.

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the world's third leading cause of cancer-related death, with an increasing incidence. HCC develops in 85% of cases on cirrhotic livers and progresses, most often, in a context of local chronic inflammation (viral Hepatitis, alcohol, dysmetabolism). In the tumor microenvironment, certain populations of immune cells exert protumoral properties (Treg, Th17), whereas others display antitumoral effects (cytotoxic T-cells or Natural Killer cells). Characterizing the immune response associated with HCC is a key step in understanding the mechanisms of its progression. Pathways controlling the activity of immune cells have been recently described and presented as "immune checkpoints". Among them, the complex Programmed Cell Death-1 (PD-1)/PD1-Ligand 1 (PD-L1) plays a major role. While PD-1 is expressed by activated T cells, PD-L1 is mostly found on monocytes/macrophages and tumor cells. The PD-1/PD-L1 interaction leads to the inhibition of LTc activity, increases the suppressive properties of Treg, and therefore promotes tumor growth. While high PD-L1 expression is found in half of HCC and would promote tumor progression by reducing the antitumor immune response, the characterization and regulation of its expression remain to be elucidated.The objectives of this work were: (i) to characterize PD-L1+ cells in CHC, ii) to unravel the molecular mechanisms involved in the protumor immune response mediated by PD-L1, iii) to identify new therapeutic strategies of immunomodulation in HCC