Nouveaux sulfoniums insaturés : synthèse et évaluation de leurs propriétés d'inhibition de mannosidases

Original unsaturated sulfoniums : synthesis and evaluation of their inhibition properties of mannosidases

• Auteur / Autrice : Guillaume Merieux
• Direction : Richard Plantier-Royon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 21/06/2019
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences Fondamentales et Santé (Reims, Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie Moléculaire de Reims (ICMR - UMR 7312 CNRS) (Reims, Marne, 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Bernard Behr
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Richard Plantier-Royon, Anne Wadouachi, Thierry Lequeux, Murielle Muzard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne Wadouachi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mannosidases

Sulfonium -- Composés

Sulfonium -- Composés

Mots clés libres

Sulfonium insaturé

Docking quantique

Inhibition

5-Thioglycal

Α-Mannosidase II de l’appareil de Golgi (GMII)

5-Thioglycal

Golgi α-Mannosidase II (GMII)

Inhibition

Quantum docking

Unsaturated sulfonium

Résumé

Le développement de nouveaux inhibiteurs de glycosidases est un sujet très étudié depuis plusieurs décennies pour des applications dans le domaine de la conception de médicaments. Parmi les inhibiteurs, les thiosucres et leurs dérivés sulfoniums intéressent les chercheurs depuis la découverte du salacinol. Mes travaux ont consisté à mettre au point une méthode d’accès simple et rapide à des thioglycals, et, par extension, à une série de sulfoniums insaturés. Ces molécules ont été synthétisées en vue d’inhiber des mannosidases, et plus particulièrement l’α-mannosidase de type II de l’appareil de Golgi (GMII), dont l’inhibition spécifique peut présenter une activité anti-cancer. A partir d’un aldofuranose simple, une synthèse comprenant deux étapes clés (oléfination de Peterson et substitution nucléophile intramoléculaire) a mené à la synthèse d’un dithioacétal de cétène cyclique. Sa fonctionnalisation et l’élimination du groupement thiométhyle conduisent alors à la synthèse de 5-thioglycals fonctionnalisés, qui ne sont que rarement décrits dans la littérature. La fonctionnalisation sur le soufre de ces 5-thioglycals mène à des composés originaux de type sulfoniums insaturés, très prometteurs dans l’inhibition de la GMII d’après des études in silico utilisant des outils quantiques menées en parallèle. L’évaluation biologique de ces composés envers l’α-mannosidase de Canavalia ensiformis a permis de montrer que les sulfoniums insaturés peuvent être des inhibiteurs de mannosidases et pourraient ainsi être utilisés pour créer de nouveaux principes actifs.

The development of novel glycosidase inhibitors represents a challenging task since decades for therapeutic applications and drug design. Among the reported inhibitors, thiosugars and their derivative sulfoniums drew the searcher’s interest since the discovery of salacinol. My work consisted in the development of a simple and efficient method to synthesize thioglycals, and, by extension, a series of unsaturated sulfoniums. These molecules were synthesized in order to inhibit mannosidases, and more specifically the Golgi α-mannosidase II (GMII) since its inhibition could lead to anti-cancer activities. A cyclic ketene dithioacetal has been prepared from a simple aldofuranose through two key steps (Peterson olefination and intramolecular nucleophilic substitution). Its functionalization and the elimination of the thiomethyl moiety lead to functionalized 5-thioglycals, which are poorly described in literature. Functionalization of these molecules at the sulfur atom leads to original compounds: unsaturated sulfoniums. These molecules showed a promising activity towards GMII in in silico studies using quantum docking. The biological evaluation of these compounds towards Canavalia ensiformis α-mannosidase showed these unsaturated sulfoniums could be mannosidase inhibitors for the development of new bioactive molecules.