Recherche de biomarqueurs pharmacodynamiques dans des cellules mononucléées du sang périphérique, chez des patients atteints de cancers traités par sunitinib ou nivolumab : intérêt de l’approche kinomique

Pharmacodynamic biomarkers research in mononuclear peripheral blood cells in cancer patients treated with sunitinib or nivolumab, using a kinomic approach

• Auteur / Autrice : Gaëlle Noé
• Direction : Michel Vidal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance le 30/11/2016
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Synthèse et structure de molécules d'intérêt pharmacologique (Paris ; 1998-2018)
• Jury : Président / Présidente : François Goldwasser
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François Goldwasser, Alexandre Evrard, Christophe Tournigand, Benoit Blanchet, Gilles Favre
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Alexandre Evrard, Christophe Tournigand

Mots clés

Mots clés contrôlés

Poumon -- Cancer non à petites cellules

Sunitinib

Cancer

Marqueurs biologiques

Mots clés libres

Kinomique

Biomarqueur

Cancer

CMSP

Sunitinib

Nivolumab

Kinomic

Biomarker

Cancer

PBMC

Sunitinib

Nivolumab

Résumé

L'identification de biomarqueurs prédisant la réponse au traitement est essentielle en cancérologie. La recherche de tels marqueurs doit être simple et peu invasive pour le patient. Les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) constituent donc une matrice de choix. L'objectif de cette thèse a été d'évaluer les CMSP comme matrice biologique pour la recherche de biomarqueurs par approche kinomique chez des patients atteints de carcinome rénal métastatique (CCRm) ou de cancer bronchique non-à petites cellules (CBNPC), traités respectivement par sunitinib ou nivolumab. Chez 21 patients atteints de CCRm, le sunitinib et son métabolite actif inhibaient ex vivo de façon variable la majorité des tyrosine kinases. Les profils kinomiques étaient associés au score pronostic de Heng et au ratio J21/J0 de lymphocytes totaux après début de traitement. Chez 28 patients atteints CBNPC, deux populations distinctes ont été identifiées, après 15 jours de traitement par nivolumab, en fonction du profil kinomique des Sérine/Thréonine kinases. Ces deux profils étaient associés au ratio lymphocytaire CD4/CD8 à J15, traduisant ainsi l'impact du nivolumab sur ces sous-types lymphocytaires. Ce travail a permis de valider l'utilisation de CMSP pour la future recherche de biomarqueurs pharmacodynamiques par approche kinomique chez des patients traités par sunitinib ou nivolumab.

Biomarker identification is essential in oncology to predict treatment response. The research of such markers should be simple and none invasive for the patient. Therefore, peripheral blood mononuclear cells (PBMC) could be a good biological matrix. The objective of this thesis was to evaluate PBMC as a biological matrix for biomarker research using a kinomic approach in metastatic renal cell carcinoma (mRCC) or lung non-small cell cancer (NSCLC) patients, treated with sunitinib or nivolumab, respectively. In 21 mRCC patients, sunitinib and its active metabolite inhibited ex vivo most of tyrosine kinases with a large interindividual variability. Kinomic profiles were associated with Heng prognostic score and the D21/D0 total lymphocytes ratio after treatment start. In 28 NSCLC patients, two distinct populations were identified after 15 days of treatment with nivolumab, based on the kinomic profile of Serine / Threonine kinases. These two profiles were associated with CD4/CD8 lymphocyte ratio at D15, reflecting the nivolumab effect on lymphocyte subsets. This work suggests that PBMC can be used to seek for future pharmacodynamic biomarkers, using a kinomic approach in patients under sunitinib or nivolumab therapy.