Polymères à empreinte moléculaire pour cibler et inhiber l'activité d'un transporteur membranaire bactérien: la pompe à efflux des bactéries Gram-négatives.

Molecularly imprinted polymers to target and inhibit Gram-negative RND efflux pump membrane transporter.

• Auteur / Autrice : Tiffany Auroy
• Direction : Karsten Haupt, Bérangère Avalle-bihan
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie-Biochimie - Génie Cellulaire-101322
• Date : Inscription en doctorat le 09/01/2020
• Etablissement(s) : Amiens
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences, Technologie, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génie enzymatique et cellulaire

Mots clés

Mots clés libres

Polymères à empreinte moléculaire

Résistance aux antibiotiques

Pompe à efflux

Molecularly imprinted polymers

Antibiotic resistance

Efflux pump

Résumé

Les polymères à impression moléculaire (MIP) sont des récepteurs polymères synthétiques qui ont une affinité et une spécificité de type anticorps pour une molécule cible. Ils sont formés par moulage d'un polymère autour d'une seule molécule appelée modèle, ce qui permet de générer des cavités de liaison tridimensionnelles spécifiques. Les MIP peuvent être obtenus sous forme de nanomatériaux (particules, fibres, films, nanocomposites) ou autres. Ils peuvent être facilement conçus pour leurs propriétés, rendus sensibles aux stimuli pour la libération de leur charge utile cible, ou étiquetés avec un traceur pour leur visualisation et leur suivi. Le groupe de Karsten Haupt au GEC-UTC est l'un des leaders internationaux dans ce domaine. Ils ont notamment développé des MIPs spécifiques pour les petites molécules comme les antibiotiques, les peptides et les sucres, mais aussi pour les molécules plus grandes comme les protéines entières. Dans le cadre du présent projet de doctorat, nous visons à développer des MIP capables de lier, stabiliser et vectoriser des peptides aux propriétés antibactériennes. Le développement pratique du MIP dans le cadre de ce projet de doctorat comprendra : (1) l'utilisation de la modélisation moléculaire pour la conception de peptides modèles et/ou le mimétisme ; (2) la conception MIP par une approche rationnelle en commençant par la modélisation moléculaire, la chimiométrie (titrage RMN, nanocalorimétrie, etc.).) pour identifier les monomères fonctionnels appropriés capables d'interagir avec le peptide modèle, ainsi que les monomères capables de rendre le MIP sensible aux stimuli, (3) synthèse de nanogels MIP soit en solution soit par une approche innovante en phase solide et polymérisation contrôlée/localisée, (4) étude des interactions avec les molécules cibles, étude de la biocompatibilité/cytotoxicité, étude de la réactivité aux stimuli (les options sont les stimuli thermiques, optiques, pH et chimiques), (5) évaluation de l'utilisation de polymères bio-sourcés et/ou biodégradables pour la synthèse MIP pour limiter l'impact environnemental des matériaux, (6) développement de matériaux du type Janus à double empreinte contenant une empreinte originale pour la reconnaissance spécifique de la surface cellulaire et de multiples empreintes secondaires obtenues par un protocole de post-polymérisation pour la charge utile peptidique, (7) ingénierie de surface des nanoparticules MIP afin de pouvoir obtenir des propriétés chimiques et physiques définies, pour une application/un environnement donné, et (8) test des performances antimicrobiennes du complexe MIP-peptide, en collaboration avec les autres partenaires du NATURAL-ARSENAL.

Molecularly imprinted polymers (MIPs) are synthetic polymeric receptors that have an antibody-like affinity and specificity for a target molecule. They are formed by molding a polymer around single molecules called template, resulting in the generation of specific three-dimensional binding cavities. MIPs can be obtained as nanomaterials (particles, fibers, films, nanocomposites) or others. They can be easily engineered for their properties, rendered stimuli-responsive for the release of their target payload, or tagged with a tracer for their visualization and tracking. The group of Karsten Haupt at GEC-UTC is one of the international leaders in the domain. They have in particular developed MIPs specific for small molecules like antibiotics, peptides and sugars, but also for larger molecules like entire proteins. In the present PhD project, we aim at developing MIPs capable to bind, stabilize and vectorize peptides with antibacterial properties. The practical MIP development within this PhD project will comprise: (1) use of molecular modelling for template peptide design and/or mimicry; (2) MIP design by a rational approach starting with molecular modelling, chemometrics (NMR titration, nanocalorimetry etc.) to identify suitable functional monomers capable of interacting with the template peptide, as well as monomers capable of rendering the MIP stimuli- responsive, (3) synthesis of MIP nanogels either in solution or by an innovative solid-phase approach and controlled/localized polymerization, (4) study of the interactions with the target molecules, study of biocompatibility/cytotoxicity, study of stimuli-responsiveness (options are thermal, optical, pH and chemical stimuli), (5) evaluation of the use of bio-sourced and/or biodegradable polymers for MIP synthesis to limit the environmental impact of the materials, (6) development of double-imprinted Janus-type materials containing one original imprint for specific cell surface recognition, and multiple secondary imprints obtained by a post-polymerization protocol for the peptide payload, (7) surface- engineering of the MIP nanoparticles in order to be able to obtain defined chemical and physical properties, for a given application/environment, and (8) test of the antimicrobial performance of the MIP-peptide complex, in collaboration with the other partners of NATURAL-ARSENAL.