Etudes des formes clivées de la protéine TDP-43 dans l'agrégation protéique et la mort motoneuronale dans la Sclérose Latérale Amyotrophique

par Anna Chami

Projet de thèse en Sciences de la Vie et de la Santé

Sous la direction de Patrick Vourc'h et de Hélène Blasco.

Thèses en préparation à Tours , dans le cadre de Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV , en partenariat avec Belzung (laboratoire) et de Equipe 2 - Neurogénomique et Physiopathologie neuronale (equipe de recherche) depuis le 10-11-2017 .


  • Résumé

    Etude des fragments TDP-43 retrouvés dans les agrégats des motoneurones. La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative de l'adulte incurable et fatale. Aucun traitement efficace n'a encore été trouvé. La formation de dépôts protéiques sous forme d'agrégats dans les motoneurones en dégénérescence et dans les cellules gliales est une des caractéristiques de cette pathologie. Ces agrégats, riches en protéines TDP-43, constituent donc des cibles thérapeutiques intéressantes. Nous proposons d'identifier et de caractériser ces cibles à l'aide d'intracorps anti-TDP43 en vue de mieux comprendre la physiopathologie de la SLA et d'ouvrir sur de nouvelles perspectives thérapeutiques. Le projet va se décliner en trois étapes: la première partie consistera à produire la protéine TDP-43 humaine (entière ou partielle) par sur-expression dans des cultures cellulaires. Pour cela nous utiliserons des cultures primaires de motoneurones d'embryons de souris et des cultures de fibroblastes qui seront transfectées par des plasmides ou transduites par des lentivirus. Puis nous purifierons ces protéines TDP-43 produites sous différentes formes, à savoir des protéines isolées ou présentes sein d'agrégats. Dans une seconde étape, nous rechercherons le ou les intracorps ciblant ces protéines TDP-43 par criblage moléculaire d'une banque d'intracorps disponible. Les intracorps sélectionnés seront ensuite utilisés pour des tests in vitro. Nous étudierons tout particulièrement leurs effets sur la formation des agrégats protéiques riches en TDP-43 via des études en microscopie confocale et en imagerie en flux. Nous analyserons également leurs effets sur la régulation de l'expression génique au sein des motoneurones via des analyses mircoarrays et sur la viabilité cellulaire par des tests de cytoxicité et des études par cytométrie en flux. Suite à ces travaux, les intracorps les plus prometteurs seront utilisés pour rechercher des mimétiques chimiques et pour produire des anticorps en vue d'essais thérapeutiques sur des modèles murins de la Sclérose Latérale Amyorophique.

  • Titre traduit

    Studies of cleaved forms of the TDP-43 in protein aggregation and motor neuron death in Amyotrophic Lateral Sclerosis


  • Pas de résumé disponible.