Recherche de nouvelles cibles thérapeutiques pour la mucoviscidose par des approches de biologie des systèmes et de chémogénomique

Identification of new therapeutic targets for cystic fibrosis using systems biology and chemogenomics approaches

• Auteur / Autrice : Matthieu Najm
• Direction : Véronique Stoven, Laurence Calzone
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Bio-informatique
• Date : Inscription en doctorat le 02/12/2019
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Ingénierie des Systèmes, Matériaux, Mécanique, Énergétique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de bio-informatique (Fontainebleau, Seine et Marne)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université de Recherche Paris Sciences et Lettres (2015-2019)

Mots clés

Mots clés libres

Mucoviscidose

Biologie des systèmes

Chemogenomique

Machine-learning

Cibles thérapeutiques

Transcriptomique

Cystic fibrosis

Systems biology

Chemogenomics

Machine-learning

Therapeutic targets

Transcriptomics

Résumé

La mucoviscidose est la maladie autosomale grave la plus fréquente dans la population caucasienne. Elle est causée par des mutations du gène codant pour la protéine CFTR, canal chlorure (Cl-) de la membrane de cellules épithéliales. La mucoviscidose est principalement péjorative pour les poumons où des infections chroniques et des lésions tissulaires provoquent progressivement une insuffisance respiratoire. 70% des patients sont homozygotes pour la suppression du résidu F508. Le traitement de la mucoviscidose est resté longtemps symptomatique, mais les modulateurs pharmacologiques CFTR sont maintenant disponibles. Cependant, leur effet est hétérogène et limité, et ils n'arrêtent pas l'évolution de la maladie. Leurs cibles, leurs mécanismes d'action, et leurs effets secondaires à long terme sont encore inconnus, et aucun biomarqueur n'est disponible pour anticiper la réponse des patients. De plus, CFTR appartient à un réseau de protéines impliquées dans de nombreuses voies dérégulées par F508del. La découverte de médicaments ciblant la restauration du fonctionnement du réseau F508del-CFTR fournirait de nouvelles options thérapeutiques. Par des approches de machine learning et de biologie des systèmes, les objectifs du projet sont : - identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour restaurer la fonction du réseau de F508del-CFTR. - identifier les protéines cibles des modulateurs CFTR pour élucider leurs mécanismes d'action et prédire les effets secondaires à long terme. - élaborer un modèle de machine learning prédisant la réponse aux modulateurs CFTR, à partir de données cliniques, biologiques et transcriptomiques. À terme, le projet aiderait à identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques associant des médicaments ciblant la restauration de la maturation et de la fonction de F508del-CFTR, à des médicaments ciblant la restauration de la fonction du réseau F508del-CFTR. Il aiderait aussi les cliniciens à proposer des traitements personnalisés, en fonction de leurs réponses prédites pour le patient aux modulateurs de la CFTR et des éventuels effets secondaires à long terme.

Cystic Fibrosis (CF) is the most frequent life-limiting autosomal disease in the Caucasian population, caused by mutations in the gene encoding the transmembrane conductance regulator (CFTR) protein, acting as a chloride (Cl-) channel at the membrane of epithelial cells. CF is mainly deleterious for the lung where chronic infection and tissue damage progressively cause respiratory insufficiency. 70% of the patients are homozygous for the deletion of residue F508. CF treatment long remained symptomatic, but pharmacologic CFTR modulators became recently available. However, they have a limited effect in F508del homozygous patients, and do not stop disease evolution. Moreover, their protein targets, mechanisms of action and long-term side effects are still unknown, and no biomarker is available to anticipate patients' response. In addition, CFTR belongs to a network of proteins involved in many pathways that are deregulated in presence of F508del, which accounts for abnormal cellular phenotypes that characterize CF. Finding new drugs that target restoration of F508del-CFTR network function would provide new therapeutic options in CF. Using machine-learning and systems biology approaches, and transcriptomic experiments performed on primary cultures of patients' nasal epithelial cells, the aims of the project are to: - identify new therapeutic targets by building the wild type and F508del-CFTR networks and model their function. - identify the protein targets of available CFTR modulators to decipher their mechanisms of action, and predict potential long-term side-effects. - build a machine-learning models that predict response to CFTR modulators, based on clinical, biological and transcriptomic data. At term, the project should help identify new therapeutic strategies combining drugs targeting restoration of F508del-CFTR maturation and function, to drugs targeting restoration of F508del-CFTR network function. It should also help clinicians to provide personalized treatments to CF patients, based on their predicted responses to CFTR modulators and potential long-term side-effects.