Stratégie alternative de prévention de la transmission mère-enfant de l’hépatite B au Cambodge : l’étude ANRS 12345 TA PROHM

Alternative strategy for the prevention of mother-to-child transmission of hepatitis B in Cambodia : the ANRS 12345 TA PROHM study

• Auteur / Autrice : Olivier Segeral
• Direction : Laurence Meyer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique - épidémiologie
• Date : Soutenance le 17/12/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté de médecine
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé publique (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Lambotte
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Maud Lemoine, Nicolas Nagot, Yusuke Shimakawa, Pierre-Marie Girard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Maud Lemoine, Nicolas Nagot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hépatite B

Calendrier vaccinal

Tests de diagnostic rapide

Femmes enceintes -- Examens médicaux

Services de santé -- Décentralisation

Ténofovir

Mots clés libres

Hepatite B

Femmes enceintes

Transmission mère-Enfant

Sante publique

Cambodge

Hepatitis B

Pregnant women

Mother-To-Child transmission

Public Health

Cambodia

Résumé

La transmission mère-enfant (TME) de l’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) est à l’origine de la plupart des hépatites B chroniques dans les pays à forte endémie pour le VHB. La prévention repose sur la vaccination précoce des nouveau-nés a la naissance et, pour les femmes positives pour l’AgHBs, sur l’administration d’un traitement antiviral au troisième trimestre si la charge virale VHB est > 5.3 log10 UI/mL et d’immunoglobulines (HBIg) au nouveau-né. Au Cambodge, les prévalences du VHB chez les femmes enceintes, les enfants âgés de 5 à 7 ans et chez ceux nés de mères positives pour l’AgHBs ont été estimées à 4%, 0.6% et 10%, respectivement.L’objectif de cette thèse était de concevoir et évaluer un programme de réduction de la TME du VHB au Cambodge en utilisant une stratégie basée sur les outils disponibles dans le pays. Ce travail s’est construit autour de l’étude ANRS 12345 TA PROHM dont l’objectif était d’évaluer l’efficacité d’une stratégie alternative sans HBIg de prévention de la TME du VHB au Cambodge basée sur 1/l’utilisation de tests de diagnostic rapides (TDR) AgHBs et AgHBe pour le dépistage et la prise en charge de l’infection VHB en peripartum 2/un traitement par Tenofovir (TDF) à partir de 24 semaines d’aménorrhée des femmes éligibles 3/une vaccination précoce pour tous les enfants à la naissance (< 2 heures de vie).La première étape du travail de thèse a été de valider l’utilisation des 2 TDRs, l’AgHBs pour le dépistage de l’infection VHB et l’AgHBe pour décider de l’éligibilité au TDF. Une première évaluation a mis en évidence l’excellente performance du TDR AgHBs comparé à une technique immunoenzymatique mais une sensibilité insatisfaisante du TDR AgHBe pour identifier les femmes avec un niveau d'ADN VHB > 5,3 log10 UI/mL. Un nouvel algorithme sélectionnant les femmes AgHBe positives et celles AgHBe négatives avec un taux d’ALAT > 40 U/L a permis d’augmenter la sensibilité de 17% pour ce seuil de charge virale et a été utilisé dans l’étude à partir de Janvier 2019.De 2017 à 2020, 21 251 femmes ont été dépistées en consultation anténatale dans 5 hopitaux cambodgiens. Parmi elles, 1194 ont pu être incluses dans l’étude dont 338 (28%) étaient éligibles au TDF. En l’absence d’HBIg, le taux de TME du VHB était de 1.48% [IC95%, 0.40-3.74] pour les femmes éligibles au TDF et de 0% [IC95%, 0-1.41] pour celles traitées plus d'un mois avant l'accouchement. Ce taux était de 8.33% [IC95%, 1.75–22.5] pour celles traitées moins d’un mois, soulignant l’importance du dépistage précoce pendant la grossesse. Pour les femmes non éligibles au TDF, le taux de transmission était de 1.06% [IC95%, 0.39-2.30], la transmission survenant chez des femmes hautement virémiques non dépistées par l’algorithme.Ce travail montre qu’une stratégie alternative sans HBIg utilisant un traitement antiviral prophylactique maternel par TDF pendant au moins un mois avant l’accouchement associé à une vaccination précoce du nourrisson à la naissance permet de prévenir la TME du VHB. Cette stratégie est applicable en zones décentralisées, ce qui est essentiel pour des pays comme le Cambodge où l’accès au plateau technique est limité aux capitales ou aux grandes villes. Une telle stratégie doit maintenant être implantée en zones rurales en intégrant une analyse des coûts et des circuits d’approvisionnement en médicaments et réactifs afin d’amorcer l’engagement politique nécessaire pour un passage à l’échelle sur l’ensemble du pays.

Mother-to-child transmission (MTCT) of hepatitis B virus (HBV) infection is the cause of most chronic hepatitis B in countries with high HBV endemicity. Prevention is based on early vaccination of newborns at birth and, for HBsAg-positive women, on the administration of antiviral treatment in the third trimester of pregnancy if the HBV DNA viral load is > 5.3 log10 IU/mL and immunoglobulin (HBIg) to the newborn. In Cambodia, the prevalence of HBV infection among pregnant women, children aged 5 to 7 years, and those born to HBsAg-positive mothers was estimated at 4%, 0.6%, and 10%, respectively.The objective of this thesis was to design and evaluate a strategy to reduce HBV MTCT in Cambodia using tools available in the country.This work was structured around the ANRS 12345 TA PROHM study which objective was to evaluate the effectiveness of an HBIg-free alternative strategy to prevent HBV MTCT in Cambodia based on 1/ the use of HBsAg and HBeAg rapid diagnostic tests (RDT) for the screening and management of HBV infection in peripartum 2/a treatment with tenofovir from 24 weeks of amenorrhea of eligible women 3/an early vaccination for all infants at birth (< 2 hours of life).The first step was to validate the use of the two RDTs, HBsAg for screening HBV infection and HBeAg for deciding eligibility for TDF. A first evaluation reported the excellent performance of the HBsAg RDT as compared to an enzyme immunoassay technique but an unsatisfactory sensitivity of the HBeAg RDT to identify women with an HBV DNA viral load level > 5.3 log10 IU/mL. A new algorithm selecting HBeAg-positive women and HBeAg-negative women with ALT > 40 U/L increased sensitivity by 17% for this viral load threshold and was used in the study from January 2019.From 2017 to 2020, 21,251 women were screened in antenatal care. Of these, 1194 could be included in the study, of whom 338 (28%) were eligible for TDF. In the absence of HBIg, the rate of HBV MTCT was 1.48% [CI95%, 0.40-3.74] for women eligible for TDF and 0% [CI95%, 0-1.41] for those treated more than one month before delivery. In contrast, the rate of HBV MTCT was 8.33% [CI95%, 1.75-22.5] for those treated less than one month, highlighting the importance of HBV early detection during pregnancy. For women not eligible for TDF, the transmission rate was 1.06% [CI95%, 0.39-2.30], with transmission occurring in highly viremic women not identified by the algorithm. This work shows that an HBIg-free alternative strategy using maternal antiviral prophylaxis with TDF for at least one month before delivery combined with an early infant vaccination at birth can prevent HBV MTCT. This strategy is applicable in decentralized areas, which is essential for countries such as Cambodia where access to technical facilities is limited to the capital or major provincial cities. Such a strategy needs to be implemented in rural settings, including an analysis of the costs and supply chains of drugs and reagents, to initiate the political commitment necessary for a nationwide scaling-up.